Ферментотерапия при заболеваниях поджелудочной железы (хроническом панкреатите)
Основными функциями поджелудочной железы являются: эндокринная – продукция инсулина и глюкогона, регулирующих углеводный обмен; экзокринная – образование и депонирование ферментов для переваривания жиров, белков и углеводов – главным образом, трипсина и химотрипсина, панкреатической липазы и амилазы. Основной панкреатический секрет содержит и ионы бикарбоната, участвующие в нейтрализации кислого желудочного химуса. Ферменты обеспечивают расщепление пищевых субстратов, продукты которых всасываются и обеспечивают энергетические и пластические потребности организма.
Соответственно, при поражении поджелудочной железы происходит нарушение пищеварения, которое клинически проявляется как:
диарея со стеатореей (жирный стул, который плохо смывается с горшка); полифекалия; метеоризм; боли в животе (часто основной симптом, который не купируется ни анальгетиками, ни спазмолитиками); тошнота, рецидивирующая рвота; снижение аппетита, похудание; общая слабость, снижение физической активности; отставание в росте (при тяжелых формах).
По происхождению поражение поджелудочной железы может быть первичным (врожденным) и вторичным (приобретенным). Первичная (врожденная) экзокринная панкреатическая недостаточность формируется во внутриутробном периоде и обусловлена нарушениями эмбриогенеза или/и генетическими дефектами. Вторичная (приобретенная) экзокринная панкреатическая недостаточность связана с заболеваниями, развивающимися в постнатальном периоде.
Для уточнения функции поджелудочной железы (кроме клинических симптомов), используются:
копрологический анализ фекалий - выявляются креаторея и стеаторея 1 типа за счет нейтрального жира при абсолютной недостаточности и незначительная стеаторея при относительной недостаточности; липидограмма кала - увеличение экскреции триглицеридов); тест с фекальной эластазой-1 (при абсолютной недостаточности – снижение ее активности менее 200 мг/г; при относительной недостаточности, как правило, ее значение не меняется или меняется незначительно); прямые тесты внешнесекреторной функции - исследование содержания панкреатических ферментов в дуоденальном содержимом; исследование изоферментов амилазы, трипсина, липазы сыворотки крови; РАВА или ПАБК-тест (пептидный или бентираминовый тест) - после нагрузки параминобензойной кислотой исследуют мочу.
Перечисленные выше обследования (+ клинические симптомы) могут выявить три группы заболеваний, которые являются показаниями к заместительной терапии ферментами (к ферментотерапии):
хронический панкреатит; первичная экзокринная недостаточность без панкреатита (муковисцидоз, синдром Швахмана – Бодиана, резекция поджелудочной железы [ПЖ] вследствие рака ПЖ, липоматоз ПЖ); вторичная панкреатическая недостаточность (поражение слизистой тонкой кишки – инактивация холецистокинина, гастринома – инактивация ферментов; резекция желудка – нарушение перемешивания и продукции гормонов, дефицит энтерокиназы; нарушение функционирования гепатобилиарного тракта – снижение концентрации желчных кислот в кишечнике, нарушение эмульгирования жиров).
Рассмотрим более подробно принципы ферментотерапии хронического панкреатита (ХП). Коррекцию ферментативной недостаточности осуществляют, в основном, препаратами на основе панкреатина. Они представляют собой заместительные препараты, производимые на основе свиного панкреатина. Свиной панкреатин содержит панкреатическую липазу и колипазу, которые по ферментативным свойствам очень близки человеческим белкам. Этот свиной панкреатин отличается особенно высокой липолитической активностью. Из известных свойств ферментов (нестабильность в кислой среде) следует особая проблема защиты препаратов панкреатина от действия кислот. Галеновый препарат должен быть настолько устойчивым, чтобы ферменты могли пройти через желудок, в т.ч. через химус, без потери активности.
Общим методом лечения пациентов с ХП принято считать заместительную терапию препаратами панкреатических ферментов (Панзинорм® 10 000, Панзинорм® форте 20 000, Мезим® форте 10 000, Креон®, ПангролR и др.). Выбор препарата должен основываться на следующих критериях:
Высокое содержание липазы в препарате. Липаза является самым уязвимым ферментом, поскольку разрушается химотрипсином и работает только в проксимальных отделах тонкой кишки. Расчет дозы фермента производится по липазе. Для стартовой терапии обычно достаточно 1000 ед. липазы на 1 кг массы в сут, при недостаточной эффективности дозу повышают в 2 раза, затем подбирают индивидуально. Критерием адекватности дозы считают исчезновение диспепсических расстройств и достаточные весовые прибавки. Суточную дозу делят на все приемы пищи в соответствии с ее количеством; обычно в основные приемы пищи доза в 2 раза выше, чем в т. н. перекусы.
Соотношение колипаза/липаза > 1.
Наличие оболочки, защищающей препарат от воздействия желудочного сока, т. к. основные его ферменты - липаза и трипсин - разрушаются при кислых значениях рН: липаза при рН ниже 4, трипсин - ниже 3, для эффективного действия липазы необходимо поддерживать рН выше 4 в желудке в течение 60 мин после приема препарата, в двенадцатиперстной кишке - в течение 90 мин. Наилучшим способом защиты являются кислотоустойчивые микросферы, которые растворяются при рН выше 5,5, т. е. в двенадцатиперстной кишке.
Равномерное поступление препарата в двенадцатиперстную кишку вместе с пищей. Это обеспечивает активное участие ферментов в процессе полостного пищеварения с самого начала поступления химуса в кишечник. Привратник не пропускает крупные частицы (более 1,4 мм), поэтому оптимальной формой фермента являются минимикросферы диметром менее 1,4 мм.
При снижении интенсивности продукции бикарбонатов, которое может иметь место при ХП, возможно закисление паренхимы двенадцатиперстной кишки. Это может нарушить активацию ферментов, покрытых энтеро-солюбильной оболочкой, инактивировать липазу и вызвать преципитацию желчных солей и образование кальциевых мыл жирных кислот, что в итоге будет снижать эффективность ферментотерапии и поддерживать симптоматику мальабсорбции (недостаточное расщепление и усвоение пищевых субстратов, продукты которых всасываются и обеспечивают энергетические и пластические потребности организма). В этих случаях назначение антисекреторных препаратов, в частности ингибиторов протонной помпы в дозе 0,5 - 1,0 мг/кг в сут, также может быть полезным, т. к. снижение выработки соляной кислоты в желудке в итоге приведет к повышению рН в двенадцатиперстной кишке и повысит эффективность ферментотерапии. С этой целью недопустимо использование антацидных препаратов, поскольку они связывают панкреатические ферменты и снижают эффективность терапии.
Таким образом, причинами неэффективности терапии ферментными препаратами могут быть следующие факторы:
неточная диагностика заболеваний, неадекватность терапии, а также наличие стеатореи внепанкреатического происхождения (целиакия, лямблиоз, синдром избыточного бактериального роста и др.); несоблюдение назначенной схемы лечения: снижение кратности приема или прием фермента в неправильное время; наличие гиперхлоргидрии, воспалительных изменений желудка и двенадцатиперстной кишки, что приводит к несвоевременному высвобождению ферментов из лекарственной формы с их частичной инактивацией и требует назначения секретолитиков, антацидных средств, цитопротекторов; расстройства моторики кишечника требуют дополнительной коррекции дискинетических нарушений и применения про или нормокинетиков.
Противопоказания к назначению препаратов панкреатических ферментов:
острый панкреатит (в первые 7 - 10 суток); обострение хронического панкреатита (в первые 3 - 5 суток); аллергические реакции на свинину или говядину в анамнезе.
Также при лечении ХП необходимо избегать назначения препаратов, содержащих компоненты желчи, поскольку желчные кислоты приводят к излишней стимуляции секреции поджелудочной железы, что может поддерживать болевой синдром. Пациент должен получать достаточное по количеству белка и калорийности питание, ограничения касаются в основном жирной пищи и экстрактивных веществ. В тяжелых случаях течения заболевания показаны смеси, содержащие среднецепочечные триглицериды. Необходимо также обеспечить достаточное поступление витаминов и микроэлементов в организм пациента.