… магнию принадлежит существенная роль в формировании нормальной структуры соединительной ткани.
Соединительная ткань составляет около 50 % всей массы тела, образует опорный каркас (скелет), наружные покровы, сухожилия, хрящи, связки, строму органов, а также формирует внутреннюю среду организма, через которую все структурные элементы получают питательные вещества и отдают продукты метаболизма. Соединительная ткань является совокупностью различных видов тканей, объединенных общностью происхождения и строения. Она делится на собственно соединительную ткань, хрящевую и костную. Собственно соединительная ткань, в свою очередь, делится на волокнистую ткань и соединительную ткань со специальными свойствами. К последней относятся ретикулярная, жировая, пигментная и слизистая ткани. Волокнистая соединительная ткань в зависимости от содержания волокнистых структур может быть рыхлой и плотной. Для плотной соединительной ткани характерно преобладание волокнистых структур и прежде всего коллагеновых волокон, ориентация которых в пространстве определяет деление волокнистой соединительной ткани на оформленную и неоформленную. Рыхлая соединительная ткань состоит из клеток и межклеточного вещества. К клеточным элементам рыхлой соединительной ткани относятся фибробласты, макрофаги, плазмоциты, тканевые базофилы, адипоциты, пигментоциты, клетки адвентиция, а также лейкоциты, которые мигрируют из крови. Межклеточное вещество состоит из волокнистых структур (коллагеновые, эластические, ретикулярные волокна) и основного вещества. Основное (аморфное) вещество представлено водой, белками, липидами, полисахаридами, минеральными веществами (Mg, Ca, K, Na).
Ультраструктура соединительной ткани. Принципиальное отличие соединительной ткани от любого другого типа ткани – это избыток внеклеточной матрицы при сравнительно небольшом числе клеток, составляющих ткань. В молекулярной биологии внеклеточная матрица (ВКМ) определена, как сложная сеть, сформированная многочисленными структурными макромолекулами (такими как протеогликаны, коллагены, и эластин). Взаимодействуя друг с другом и с клетками, эти структурные макромолекулы поддерживают структурную целостность тканей. Именно матрица обеспечивает организованную среду, в пределах которой мигрирующие клетки могут перемещаться и взаимодействовать друг с другом. Все макромолекулы, составляющие ВКМ, производятся клетками в матрице. В большинстве соединительных тканей матричные макромолекулы синтезируются фибробластами, а в специализированных типах соединительной ткани, таких как, например, хрящ и кость – хондробластами и остеобластами. ВКМ состоит из трех принципиальных компонентов: гелеобразной среды, коллагеновых волокон и эластиновых волокон.
Гелеобразная среда. Наиважнейший компонент внеклеточной матрицы – это гелеобразная среда, формируемая протеогликанами: чрезвычайно растянутыми полипептидными цепями с многочисленными полисахаридными цепями глюкозаминогликанов, которые присоединены посредством ковалетных связей. Многочисленные цепи протеогликанов прикрепляются к особому виду глюкозаминогликана – полимеру гиалуроновой кислоты, называемому гиалуронаном. Нити гиалуронана скрепляют структуру геля в единое целое, и этот полисахаридный «гель» может противостоять сжатию и растяжению ВКМ и в то же время обеспечивать быструю диффузию питательных веществ, строительных материалов и гормонов между кровью и клетками соединительной ткани.
Механически структура геля усилена посредством волокон трех основных типов: 1) коллагенoвых волокон (состоящих главным образом из коллагена I), которые формируют скелет соединительной ткани; 2) гибких волокон (состоящих в основном из эластина и фибриллинов), которые придают соединительной ткани эластичность; 3) сетчатых (или ретикулярных) волокон (коллаген III), которые образуют перекрестные связи между всеми другими волокнами и держат вместе все остальные компоненты ткани.
Ионы магния (Mg2+) входят в состав основного вещества соединительной ткани и участвуют в регуляции ее метаболизма. В условиях магниевой недостаточности нарушается способность фибробластов продуцировать коллаген. Известно, что ионы Mg2+ необходимы для стабилизации транспортной РНК и небольших ядерных РНК. Дефицит Mg2+ ведет к снижению и замедлению белкового синтеза, дестабилизации и диссоциации РНК. Соответственно, дефицит магния в соединительной ткани приведет к замедлению синтеза всех структурных молекул (включая протеогликаны, глюкозаминогликаны, коллагены и эластин). Поскольку синтез структурных молекул, необходимых для восстановления соединительной ткани, замедляется, то процессы восстановления также тормозятся, и это приводит к ухудшению механических характеристик ткани.
Совместное рассмотрение молекулярной биологии экстрацеллюлярного матрикса и гомеостаза магния может позволить сформулировать более специфические молекулярные механизмы, через которые может осуществляться взаимосвязь дисплазии соединительной ткани (ДСТ) и дефицита магния. Для этого необходимо рассмотреть каждый из основных элементов внеклеточной матрицы в отдельности.
Основные элементы экстрацеллюлярного матрикса - среда, формируемая протеогликанами, структурными коллагеновыми волокнами, сетчатыми коллагеновыми волокнами, гибкими эластиновыми волокнами и клетками (фибробласты или хондробласты). Следует предположить, что ионы Mg2+ могут модулировать активность биосинтетических ферментов, а именно гиалуронансинтетаз, которые содержат ион магния в активном центре. Также известно, что действие ингибиторов гиалуронидаз зависит от концентрации ионов магния. Таким образом, дефицит Mg2+ может приводить к снижению активности гиалуронансинтетаз и в то же время - к повышению активности гиалуронидаз. Оба эти процесса приведут к ухудшению механических свойств нитей гиалурона и частичной деградации внеклеточного матрикса.
Коллагеновые волокна являются основной структурной поддержкой соединительной ткани. В данном аспекте имеет значение активность коллагеназы, усиление которой может привести к неуправляемой фрагментации коллагена, что сделает ткань более рыхлой.
Ремоделирование (т.е. деградация или протеолиз) коллагеновых волокон внеклеточного матрикса производится посредством матриксных металлопротеиназ (ММП). Активность различных ММП имеет чрезвычайно широкий спектр биологических последствий, поскольку они деградируют большинство компонентов экстрацеллюлярной матрицы: интерстициальные коллагены и коллагены базальной мембраны, протеогликаны, декорин, фибромодулин, фибронектин и т.д. Эксперименты на животных подтверждают влияние магния на биологическую активность ММП. Так, в клетках гладкой мускулатуры сосудов у крыс добавление магния уменьшало общую активность MMП2 прямо пропорционально дозе магния. Возможно, что соответствующий сигнальный каскад запускается одним из белков - сенсоров магния.
Данные, приведенные выше, позволяют предположить, что дефицит Mg2+ должен, вероятно, приводить к повышению активности ММП (в частности, коллагеназ), которые начинают деградировать структурные компоненты внеклеточного магния (прежде всего коллаген) с более высокой скоростью. Эти эффекты воздействия магния, наиболее вероятно, вызываются через некий, пока не известный внутриклеточный сигнальный каскад.
Действие Mg2+ на соединительную ткань не ограничивается коллагеном и коллагенaзами. Микрофибриллы и эластин - основные компоненты эластических волокон. Деградация волокон эластина может значительно возрастать (в 2–3 раза) в присутствии магния. Дефицит магния способствует более низкой активности эластаз и большей концентрации эластических волокон.
Трансглутаминаза - фермент, формирующий поперечные сшивки, соединяющие вместе цепи эластина, ингибируется Mg2+. Mg2+ может ингибировать медьзависимую лизилоксидазу, также вовлеченную в поперечную сшивку цепей эластинов и/или коллагенов. Соответственно, дефицит Mg2+ может приводить к активизации поперечной сшивки коллагенов и эластинов, и этот процесс, наряду с увеличением активности ММП, приведет к своего рода грануляризации соединительной ткани.
Таким образом, имеющиеся данные позволяют сделать вывод о том, что наиболее вероятным механизмом воздействия дефицита Mg2+ на соединительную ткань является усиление деградации коллагеновых и, возможно, эластиновых волокон, а также полисахаридных нитей гиалуронана, что в результате приводит к уменьшению механической прочности соединительной ткани.
Также следует отметить данные, которые указывают на то, что аллель bw35 гена HLA–B ассоциирована с дефицитом магния. Имеющаяся типичная для ДСТ HLA-специфичность В35 может отражать особенности метаболизма некоторых микроэлементов, в частности, магния. Носители антигена В35 характеризуются низким уровнем магния. Повышенная экспрессия В35 системы HLA приводит к нарушению метаболизма коллагена из-за низкого содержания внутриклеточного магния, возможно, вследствие аутоиммунных реакций, приводящих к усиленной деградации соединительной ткани в результате взаимодействия тканей, содержащих рецепторы главного комплекса гистосовместимости, соответствующие антигену bw35, с Т-клетками.
При дефиците Mg2+ синтез белков в соединительной ткани замедляется, активность ММП увеличивается и внеклеточная матрица прогрессивно деградирует, так как структурная поддержка ткани (в частности, коллагеновые волокна) разрушается быстрее, чем синтезируется.
Таким образом, наиболее вероятными механизмами взаимосвязи дефицита магния и ДСТ являются: 1) дестабилизации тРНК; 2) деактивация гиалуронансинтетаз и повышение активности гиалуронидаз; 3) активация ММП; 4) инактивация эластаз; 5) активация трансглутаминазы и лизилоксидазы; 6) аутоиммунные реакции, обусловленные аллелем bw35 гена HLA-B. Результатом указанных процессов является усиление деградации коллагеновых волокон, синтез дефектного коллагена из-за нарушения структуры и сборки коллагеновых волокон, нарушение соотношения коллагеновых и эластических волокон в сторону увеличения последних, а также замедление синтеза всех структурных молекул соединительной ткани.