Дисплазия соединительной ткани - основные клинические синдромы
Дисплазия соединительной ткани (dis — нарушения, рlasia — развитие, образование) - нарушение развития соединительной ткани в эмбриональном и постнатальном периодах, генетически детерминированное состояние, характеризующееся дефектами волокнистых структур и основного вещества соединительной ткани, приводящее к расстройству гомеостаза на тканевом, органном и организменном уровнях в виде различных морфофункциональных нарушений висцеральных и локомоторных органов с прогредиентным течением, определяющее особенности ассоциированной патологии, а также фармакокинетики и фармакодинамики лекарств.
Классификация и данные о распространенности дисплазии соединительной ткани собственно разноречивы и одини из самых дискутабельных научных вопросов, что обусловлено различными классификационными и диагностическими подходами.
Дисплазия соединительной ткани морфологически характеризуется изменениями коллагеновых, эластических фибрилл, гликопротеидов, протеогликанов и фибробластов, в основе которых лежат наследуемые мутации генов, кодирующих синтез и пространственную организацию коллагена, структурных белков и белково-углеводных комплексов, а также мутации генов ферментов и кофакторов к ним. Некоторые исследователи, основываясь на выявляемом в 46,6–72,0% наблюдений при дисплазии соединительной ткани дефиците магния в различных субстратах (волосы, эритроциты, ротовая жидкость), допускают патогенетическое значение гипомагниемии.
!!!одна из основополагающих характеристик дисплазии соединительной ткани как дисморфогенетического феномена - фенотипические признаки дисплазии соединительной ткани могут отсутствовать при рождении или иметь очень незначительную выраженность (даже в случаях дифференцированных форм дисплазии соединительной ткани) и, подобно изображению на фотобумаге, проявляться в течение жизни; с годами количество признаков дисплазии соединительной ткани и их выраженность нарастает прогредиентно
Дисплазия соединительной ткани может классифицироваться с учетом генетического дефекта в периоде синтеза, созревания или распада коллагена. Это перспективный классификационный подход, который дает возможность обосновать генетически дифференцированную диагностику дисплазии соединительной ткани, однако на сегодняшний день данный подход ограничен наследственными синдромами дисплазии соединительной ткани.
Т. И.Кадурина (2000 г.) выделяет следующме формы дисплазии соединительной ткани, отмечая, что именно эти фенотипы являются наиболее частыми формами несиндромной дисплазии соединительной ткани:
MASS-фенотип - характеризуется признаками генерализованной дисплазии соединительной ткани, рядом нарушений со стороны сердца, скелетными аномалиями, а также кожными изменениями в виде истончения или наличия участков субатрофии;
марфаноидный фенотип - характеризуется сочетанием признаков генерализованной дисплазии соединительной ткани с астеническим телосложением, долихостеномелией, арахнодактилией, поражением клапанного аппарата сердца (а порой и аорты), нарушением зрения;
элерсоподобный фенотип - отмечается сочетание признаков генерализованной дисплазии соединительной ткани с тенденцией к гиперрастяжимости кожи и разной степенью выраженности гипермобильности суставов.
Универсальных патологических повреждений соединительной ткани, которые бы формировали конкретный фенотип, не существует. Каждый дефект у каждого больного в своем роде уникален. При этом всеобъемлющее распространение в организме соединительной ткани определяет полиорганность поражений при дисплазии соединительной ткани. В связи с этим предлагается классификационный подход с обособлением синдромов, связанных с диспластикозависимыми изменениями и патологическими состояниями.
Синдром неврологических нарушений: синдром вегетативной дисфункции (вегетососудистая дистония, панические атаки и др.), гемикрания. Синдром вегетативной дисфункции формируется у значительного числа пациентов с дисплазией соединительной ткани одним из самых первых. Уже в раннем детском возрасте и рассматривается как обязательный компонент диспластического фенотипа. У большинства пациентов выявляется симпатикотония, реже встречается смешанная форма, в малом проценте случаев - ваготония. Выраженность клинических проявлений синдрома нарастает параллельно тяжести дисплазии соединительной ткани. Вегетативная дисфункция отмечается в 97% случаев наследственных синдромов, при недифференцированной форме дисплазии соединительной ткани у 78% пациентов. В формировании вегетативных нарушений у пациентов с дисплазией соединительной ткани имеют значение генетические факторы, лежащие в основе нарушения биохимизма обменных процессов в соединительной ткани и формировании морфологических субстратов, приводящих к изменению функции гипоталамуса, гипофиза, половых желез, симпатико-адреналовой системы.
Астенический синдром: снижение работоспособности, ухудшение переносимости физических и психоэмоциональных нагрузок, повышенная утомляемость. Астенический синдром выявляется в дошкольном и особенно ярко в школьном, подростковом и молодом возрасте, сопровождая пациентов с дисплазией соединительной ткани на протяжении всей жизни. Отмечается зависимость выраженности клинических проявлений астении от возраста больных: чем старше пациенты, тем больше субъективных жалоб.
Клапанный синдром: изолированные и комбинированные пролапсы клапанов сердца, миксоматозная дегенерация клапанов. Чаще он представлен пролапсом митрального клапана (до 70%), реже пролапсами трикуспидального или аортального клапанов, расширением корня аорты и легочного ствола; аневризмами синусов Вальсальвы. В части случаев выявленные изменения сопровождаются явлениями регургитации, что отражается на показателях контрактильности миокарда и объемных параметрах сердца. Клапанный синдром начинает формироваться также в детском возрасте (4–5 лет). Аускультативные признаки пролапса митрального клапана выявляются в различном возрасте: от 4 до 34 лет, однако наиболее часто в возрасте 12–14 лет. Следует отметить, что эхокардиографические данные находятся в динамическом состоянии: более выраженные изменения отмечаются при последующих осмотрах, что отражает влияние возраста на состояние клапанного аппарата. Кроме того, на выраженность клапанных изменений влияет степень тяжести дисплазии соединительной ткани и объем желудочков.
Торакодиафрагмальный синдром: астеническая форма грудной клетки, деформации грудной клетки (воронкообразная, килевидная), деформации позвоночника (сколиозы, кифосколиозы, гиперкифозы, гиперлордозы и др.), изменения стояния и экскурсии диафрагмы. Среди пациентов с дисплазией соединительной ткани наиболее часто встречается воронкообразная деформация грудной клетки, на втором месте по частоте - килевидная деформация и наиболее редко выявляется астеническая форма грудной клетки. Начало формирование торакодиафрагмального синдрома приходится на ранний школьный возраст, отчетливость проявлений выпадает на возраст 10–12 лет, максимальная выраженность на период 14–15 лет. Во всех случаях воронкообразная деформация отмечается врачами и родителями на 2–3 года раньше, чем килевидная. Наличие торакодиафрагмального синдрома определяет уменьшение дыхательной поверхности легких, деформацию просвета трахеи и бронхов; смещение и ротацию сердца, «перекрут» основных сосудистых стволов. Качественные (вариант деформации) и количественные (степень деформации) характеристики торакодиафрагмального синдрома определяют характер и выраженность изменений морфофункциональных параметров сердца и легких. Деформации грудины, ребер, позвоночника и связанное с ними высокое стояние диафрагмы приводят к уменьшению грудной полости, повышению внутригрудного давления, нарушают приток и отток крови, способствуют возникновению аритмий сердца. Наличие торакодиафрагмального синдрома может повлечь за собой повышение давления в системе малого круга кровообращения.
Сосудистый синдром: 1)поражение артерий эластического типа: идиопатическое расширение стенки с формированием мешотчатой аневризмы; 2)поражение артерий мышечного и смешанного типов: бифуркационно-гемодинамические аневризмы, долихоэктазии удлиненных и локальных расширений артерий, патологическая извитость вплоть до петлеобразования; 3)поражение вен (патологическая извитость, варикозное расширение вен верхних и нижних конечностей, геморроидальных и др. вен); 4)телеангиоэктазии; 5)эндотелиальная дисфункция. Изменения сосудов сопровождаются повышением тонуса в системе крупных, мелких артерий и артериол, уменьшением объема и скорости наполнения артериального русла, снижением венозного тонуса и избыточным депонированием крови в периферических венах. Сосудистый синдром, как правило, манифестирует в подростковом и молодом возрасте, прогрессируя с увеличением возраста пациентов.
Изменения артериального давления: идиопатическая артериальная гипотензия.
Торакодиафрагмальное сердце: астенический, констриктивный, ложностенотический, псевдодилатационный варианты, торакодиафрагмальное легочное сердце. Формирование торакодиафрагмального сердца происходит параллельно манифестации и прогрессированию деформации грудной клетки и позвоночника, на фоне клапанного и сосудистого синдромов. Варианты торакодиафрагмального сердца служат отражением нарушения гармоничности взаимоотношений веса и объема сердца, веса и объема всего тела, объема сердца и объема больших артериальных стволов на фоне диспластикозависимой дезорганизации роста тканевых структур самого миокарда, в частности, его мышечных и нервных элементов. У пациентов с типичной астенической конституцией формируется астенический вариант торакодиафрагмального сердца, характеризующийся уменьшением размеров камер сердца при «нормальной» систолической и диастолической толщине стенок и межжелудочковой перегородки, «нормальных» показателях миокардиальной массы, - формирование истинного малого сердца. Сократительный процесс в данной ситуации сопровождается увеличением циркулярного стресса и внутримиокардиального напряжения в циркулярном направлении в систолу, что свидетельствовало о гиперреактивности компенсаторных механизмов на фоне преобладавших симпатических влияний. Установлено, что определяющими факторами в изменении морфометрических, объемных, контрактильных и фазовых параметров сердца являются форма грудной клетки и уровень физического развития костно-мышечного аппарата. «Перикардитоподобная» ситуация с развитием диспластикозависимого констриктивного сердца наблюдается у части больных с выраженной формой дисплазии соединительной ткани и различными вариантами деформации грудной клетки (воронкообразная деформация I, II степени) в условиях уменьшения объема грудной полости; уменьшение максимальных размеров сердца с изменением геометрии полостей при этом носит гемодинамически неблагоприятный характер, сопровождаясь уменьшением толщины стенок миокарда в систолу; при уменьшении ударного объема сердца происходит компенсаторное повышение общего периферического сопротивления. «Перекрут» основных сосудистых стволов, с формированием ложностенотического вариант торакодиафрагмального сердца наблюдается у ряда пациентов с деформацией грудной клетки (воронкообразная деформация III степени, килевидная деформация) при смещении сердца, когда оно «уходит» от механических воздействий костяка грудной клетки, ротируя и сопровождаясь. «Синдром стеноза» выхода из желудочков сопровождается увеличением напряжения миокардиальных структур в меридиональном и циркулярном направлениях, ростом систолического напряжения миокардиальной стенки с увеличением длительности подготовительного периода к изгнанию, увеличением давления в легочной артерии. Псевдодилятационный вариант торакодиафрагмального сердца формируется у пациентов с килевидной деформацией грудной клетки II и III степени выявляется увеличение устьев аорты и легочной артерии, связанное со снижением упругости сосудов и зависящее от степени тяжести деформации. Изменения геометрии сердца характеризуются компенсаторным увеличением размеров левого желудочка в диастолу либо в систолу, в результате чего полость приобретает шаровидную форму. Сходные процессы наблюдаются со стороны правых отделов сердца и устья легочной артерии.
Метаболическая кардиомиопатия: кардиалгии, аритмии сердца, нарушения процессов реполяризации (I степень: увеличение амплитуды Т V2-V3, синдром Т V2 > Т V3; II степень: инверсия Т, смещение ST V2-V3 вниз на 0,5–1,0 мм; III степень: инверсия Т, косовосходящее смещение ST до 2,0 мм). Развитие метаболической кардиомиопатии определяется влиянием кардиальных факторов (клапанный синдром, варианты торакодиафрагмального сердца) и экстракардиальных условий (торакодиафрагмальный синдром, синдром вегетативной дисфункции, сосудистый синдром, дефицит микро- и макроэлементов). Кардиомиопатия при дисплазии соединительной ткани не имеет специфических субъективных симптомов и клинических проявлений, вместе с тем потенциально определяет повышенный риск внезапной смерти в молодом возрасте с преобладающей ролью в танатогенезе аритмического синдрома.
Аритмический синдром: желудочковая экстрасистолия различных градаций; многофокусная, мономорфная, реже полиморфная, монофокусная предсердная экстрасистолия; пароксизмальные тахиаритмии; миграция водителя ритма; атриовентрикулярные и внутрижелудочковые блокады; аномалии проведения импульса по дополнительным путям; синдром предвозбуждения желудочков; синдром удлинения интервала Q-T. Частота выявления аритмического синдрома составляет около 64%. Источником нарушения ритма сердца может быть очаг нарушенного метаболизма в миокарде. При нарушении структуры и функции соединительной ткани всегда присутствует подобный субстрат биохимического генеза. Причиной нарушений сердечного ритма при дисплазии соединительной ткани может служить клапанный синдром. Возникновение аритмий при этом может быть обусловлено сильным натяжением митральных створок, содержащих мышечные волокна, способные к диастолической деполяризации с формированием биоэлектрической нестабильности миокарда. Кроме того, появлению аритмий может способствовать резкий сброс крови в левый желудочек с пролонгированной диастолической деполяризацией. Изменения геометрии камер сердца также могут иметь значение в возникновении аритмий при формировании диспластического сердца, особенно торакодиафрагмального варианта легочного сердца. Кроме кардиальных причин происхождения аритмий при дисплазии соединительной ткани существуют и экстракардиальные, обусловленные нарушением функционального состояния симпатического и блуждающего нервов, механического раздражения сердечной сорочки деформированным костяком грудной клетки. Одним из аритмогенных факторов может быть дефицит магния, выявляемый у пациентов с дисплазией соединительной ткани.
Синдром внезапной смерти: изменения сердечно-сосудистой системы при дисплазии соединительной ткани, определяющие патогенез внезапной смерти, - клапанный, сосудистый, аритмический синдромы. По наблюдениям во всех случаях причина смерти непосредственно или опосредованно связана с морфофункциональными изменениями сердца и сосудов: в одних случаях она обусловлена грубой сосудистой патологией, которую легко констатировать на вскрытии (разрывы аневризм аорты, артерий головного мозга и др.), в других случаях внезапная смерть вызвана факторами, трудно поддающимися верификации на секционном столе (аритмическая смерть).
Бронхолегочный синдром: трахеобронхиальная дискинезия, трахеобронхомаляция, трахеобронхомегалия, вентиляционные нарушения (обструктивные, рестриктивные, смешанные нарушения), спонтанный пневмоторакс. Бронхолегочные нарушения при дисплазии соединительной ткани современные авторы описывают как генетически обусловленные нарушения архитектоники легочной ткани в виде деструкции межальвеолярных перегородок и недоразвития эластических и мышечных волокон в мелких бронхах и бронхиолах, ведущие к повышенной растяжимости и сниженной эластичности легочной ткани. Изменение функциональных параметров дыхательной системы при дисплазии соединительной ткани зависит от наличия и степени деформации грудной клетки, позвоночника и чаще характеризуется рестриктивным типом вентиляционных нарушений со снижением общей емкости легких. Остаточный объем легких у многих пациентов с дисплазией соединительной ткани не меняется или слегка повышается без изменения соотношения объема форсированного выдоха в первую секунду и форсированной жизненной емкости легких. У некоторых пациентов выявляются обструктивные нарушения, феномен гиперреактивности бронхов, что пока не нашло однозначного объяснения. Пациенты с дисплазией соединительной ткани представляют собой группу с высоким риском возникновения ассоциированной патологии, в частности, туберкулеза легких.
Синдром иммунологических нарушений: синдром иммунодефицита, аутоиммунный синдром, аллергический синдром. Функциональное состояние иммунной системы при дисплазии соединительной ткани характеризуется как активацией иммунных механизмов, обеспечивающих поддержание гомеостаза, так и их недостаточностью, ведущей к нарушению способности адекватно освобождать организм от чужеродных частиц и, следовательно, к развитию рецидивирующих инфекционно-воспалительных заболеваний бронхолегочной системы. Иммунологические нарушения у части пациентов с дисплазией соединительной ткани включают повышение в крови уровня иммуноглобулина Е. В целом, литературные данные о нарушениях в иммунной системе при различных клинических вариантах дисплазии соединительной ткани носят неоднозначный, нередко противоречивый характер, что требует дальнейшего их изучения. До сих пор остаются практически неизученными механизмы формирования иммунных нарушений при дисплазии соединительной ткани. Наличие иммунных нарушений, сопутствующее бронхолегочному и висцеральному синдромам дисплазии соединительной ткани, повышает риск возникновения ассоциированной патологии соответствующих органов и систем.
Висцеральный синдром: нефроптоз и дистопии почек, птозы органов желудочно-кишечного тракта, органов малого таза, дискинезии органов желудочно-кишечного тракта, дуоденогастральные и гастроэзофагеальные рефлюксы, несостоятельность сфинктеров, дивертикулы пищевода, грыжи пищеводного отверстия диафрагмы; птозы половых органов у женщин.
Синдром патологии органа зрения: миопия, астигматизм, гиперметропия, косоглазие, нистагм, отслойка сетчатки, вывих и подвывих хрусталика. Нарушения аккомодации проявляется в различные периоды жизни, у большинства обследованных — в школьные годы (8–15 лет) и прогрессирует до 20–25 лет.
Синдром патологии стопы: косолапость, плоскостопие (продольное, поперечное), полая стопа. Синдром патологии стопы является одним из самым ранних проявлений несостоятельности соединительнотканных структур. Наиболее часто встречается поперечно-распластанная стопа (поперечное плоскостопие), в части случаев сочетающаяся с отклонением 1 пальца наружу (hallus valgus) и продольное плоскостопие с пронацией стопы (плосковальгусная стопа). Наличие синдрома патологии стопы еще больше уменьшает возможность физического развития пациентов с дисплазией соединительной ткани, формирует определенный стереотип жизни, усугубляет психосоциальные проблемы.
Синдром гипермобильности суставов: нестабильность суставов, вывихи и подвывихи суставов. Синдром гипермобильности суставов в большинстве случаев определяется уже в раннем детском возрасте. Максимальная гипермобильность суставов наблюдается в возрасте 13–14 лет, к 25–30 годам распространенность снижается в 3–5 раз. Частота встречаемости гипермобильности суставов достоверно выше среди пациентов с выраженной дисплазией соединительной ткани.
Вертеброгенный синдром: ювенильный остеохондроз позвоночника, нестабильность, межпозвонковые грыжи, вертебробазиллярная недостаточность; спондилолистез. Развиваясь параллельно развитию торакодиафрагмального синдрома и синдрома гипермобильности, вертеброгенный синдром существенно усугубляет их последствия.
Косметический синдром: диспластикозависимые дисморфии челюстно-лицевой области (аномалии прикуса, готическое небо, выраженные асимметрии лица); О- и Х-образные деформации конечностей; изменения кожных покровов (тонкая просвечивающаяся и легко ранимая кожа, повышенная растяжимость кожи, шов в виде «папиросной бумаги»). Косметический синдром дисплазии соединительной ткани значительно усугубляется наличием малых аномалий развития, выявляемых у абсолютного большинства пациентов с дисплазией соединительной ткани. При этом подавляющее большинство пациентов имеет 1–5 микроаномалий (гипертелоризм, гипотелоризм, «мятые» ушные раковины, большие торчащие уши, низкий рост волос на лбу и шее, кривошея, диастема, неправильный рост зубов и др.).
Нарушения психической сферы: невротические расстройства, депрессии, тревожность, ипохондрия, обсессивно-фобические расстройства, нервная анорексия. Известно, что пациенты с дисплазией соединительной ткани формируют группу повышенного психологического риска, характеризующуюся сниженной субъективной оценкой собственных возможностей, уровнем претензий, эмоциональной устойчивости и работоспособности, повышенным уровнем тревожности, ранимостью, депрессивностью, конформизмом. Наличие диспластикозависимых косметических изменений в сочетании с астенией формируют психологические особенности этих больных: сниженное настроение, потеря ощущения удовольствия и интереса к деятельности, эмоциональная лабильность, пессимистическая оценка будущего, нередко с идеями самобичевания и суицидальными мыслями. Закономерным следствием психологического дистресса является ограничение социальной активности, ухудшение качества жизни и значительное снижение социальной адаптации, наиболее актуальные в подростковом и молодом возрасте.
Поскольку фенотипические проявления дисплазии соединительной ткани чрезвычайно многообразны и практически не поддаются какой-либо унификации, а их клиническое и прогностическое значение определяется не только степенью выраженности того или иного клинического признака, но и характером «комбинаций» диспластикозависимых изменений наиболее оптимально использовать термины «недифференцированная дисплазия соединительной ткани», определяющий вариант дисплазии соединительной ткани с клиническими проявлениями, не укладывающимися в структуру наследственных синдромов, и «дифференцированная дисплазия соединительной ткани, или синдромная форма дисплазии соединительной ткани». Практически все клинические проявления дисплазии соединительной ткани имеют свое место в Международном классификаторе болезней (МКБ 10). Таким образом, у практического врача есть возможность определить шифр ведущего на момент обращения проявления (синдрома) дисплазии соединительной ткани. При этом в случае недифференцированной формы дисплазии соединительной ткани при формулировке диагноза следует указывать все имеющиеся у пациента синдромы дисплазии соединительной ткани, формируя таким образом «портрет» пациента, понятный любому врачу последующего контакта.