Таргетная терапия в онкологии

Введение. Известно, что клетка злокачественной опухоли обладает целым рядом морфологических, иммуно-фенотипических и цитохимических особенностей, отличающих ее от нормальной. Считается, что трансформация фенотипически нормальных клеток в злокачественные происходит в результате каскадного накопления в их геноме различных. При этом предполагается обязательное повреждение генов с ключевыми функциями клеточного роста и дифференцировки: протоонкогенов и генов-супрессоров опухолевого роста. Процесс пролиферации любой клетки начинается с передачи ростового (митогенного) сигнала трансмембранными рецепторами на белки-переносчики (Ras-белки). Сегодня нет доказательств, что нормальная клетка может пролиферировать при отсутствии внешних сигналов (гормонов, цитокинов и т.д.), источником которых являются клетки определенного типа (паракринная регуляция). Однако доказано, что раковые клетки приобретают способность самостоятельно синтезировать факторы роста, на которые они сами же и отвечают (аутокринная регуляция), при этом отмечается гиперэкспрессия рецепторов клеточной поверхности, передающих ростовые сигналы внутри клетки, что делает раковую клетку чувствительной к таким уровням ростового фактора, которые в норме не могут запустить пролиферацию. Этот феномен, являющийся одним из важнейших свойств опухолевой клетки, возникает в результате активирующих мутаций протоонкогенов - нормальных компонентов передачи различных митогенных сигналов (TGF , тирозинкиназные рецепторы семейства EGFR, Ras-белки и др.) - и определяется как самодостаточность в пролиферативных сигналах. Вторым важнейшим свойством злокачественной клетки является пониженная чувствительность к рост-ингибирующим сигналам в результате нарушения функции факторов, обеспечивающих остановку клеточного цикла в G1, S, G2 или М фазах: рост-ингибирующих факторов (TGF-b), ингибиторов циклинзависимых киназ (р21, р16), генов-супрессоров и их белковых продуктов (р53, PTEN, pRb). Таким образом, расшифровка механизмов передачи пролиферативного сигнала и регуляции клеточного цикла дала предпосылку развития таргетной (целевой) терапии.

Таргетная терапия. В основе целевой или таргетная (англ. target – цель, мишень) терапии злокачественных опухолей лежит точечное воздействие на определенные клеточные рецепторы или сигнальные пути, передающие информацию в ядро клетки. Большинство таргетных препаратов не обладает способностью убивать или выраженно повреждать опухолевые клетки (цитотоксическое воздействие), а лишь оказывают ингибирующее влияние на пролиферацию и/или стимулируют дифференцировку опухолевых клеток, за счет выключения механизмов, отвечающих за формирование злокачественного фенотипа (цитостатическое воздействие).

В связи с этим основным эффектом при их использовании является не излечение, а длительное сдерживание (как правило, в сочетании с химиотерапевтическими препаратами) опухолевого роста или, в лучшем случае, уменьшение опухолевой массы. Это никоим образом не умаляет их потенциальной значимости, т. к. перевод злокачественной опухоли в состояние хронического заболевания, текущего годами, является не менее привлекательной целью, чем достижение полного излечения (эффективность добавления таргетных препаратов к стандартной химиотерапии подтверждена рядом мультицентровых исследований).

Таким образом, таргетная терапия (целевая или биологически направленная терапия) - это современный вид лечения рака, который воздействует на функционирование специфических молекул, которые принимают участие в росте и прогрессировании раковых образований. Таргетная терапия применяется в тех случаях, когда необходима стабилизация злокачественного процесса и перевод его из стадии активного развития в хроническую. Сочетание таргетной терапии с другими видами лечения позволяет снизить дозу химиопрепаратов или лучевую нагрузку. Также таргетная терапия применяется с профилактической целью для предупреждения проявления рецидива в последующем, а также для контролирования роста метастазов рака. Невысокая токсичность препаратов, используемых в таргетной терапии (максимальное воздействие на опухолевые клетки при минимальном - на здоровые ткани), позволяет применять их в тех случаях, когда химиотерапия противопоказана (например, у пожилых или у находящихся в тяжелом состоянии пациентов).

В онкологии целями для воздействия таргетных препаратов являются:

 рецепторы к эпидермальным факторам роста (EGFR) и факторам роста сосудов - VEGF (рецепторы ангиогенеза – VEGFR);
 белки, осуществляющие проведение митогенных сигналов от рецепторных молекул;
 молекулы, контролирующие запуск и течение программированной смерти клеток;
 гены, отвечающих за рост и деление раковых клеток;
 перспективная новая технология направлена на «выключение» (сайленсинг, от англ. silence – молчание) генов на основе механизма РНК-интерференции (механизма ингибирования экспрессии гена на стадии трансляции с помощью малых интерферирующих РНК).

Таким образом, потенциальными мишенями набирающей силы таргетной терапии рака стали ключевые молекулярные процессы - контакт факторов роста с рецепторами, сигнальная трансдукция, контроль транскрипционных генов, клеточных циклов, апоптоза, мутированных генов (ответственных за исправление ДНК), ангиогенез, метастазирование и инвазия. Принципиальное отличие таргетных препаратов от «классических» противоопухолевых препаратов цитотоксического действия (алкилирующие агенты, антиметаболиты, антибиотики и др.) состоит в том, что первые действуют направленно на молекулы, участвующие в процессе канцерогенеза, а вторые, также обладающие специфической направленностью, имеют точкой своего приложения такие общебиологические процессы, как синтез ДНК и митоз.

Объединяемые общим принципом молекулярно-нацеленного действия таргетные препараты по своей природе относятся к различным соединениям: это моноклональные антитела (МКА) к факторам роста и их рецепторам; нерецепторные МКА и их конъюгаты; малые синтетические молекулы - ингибиторы протеинкиназ; короткие синтетические отрезки ДНК, связывающиеся с мРНК, - антисмысловые нуклеотиды; природные соединения; вирусы (AdP53, ONIX-015). По принципу действия таргетные препараты могут быть разделены на две основные группы: нацеленные на пути передачи сигнала в опухолевой клетке и нацеленные на уникальный фенотип опухолевой клетки. Основной принцип действия таргетных препаратов первой группы, т. е. препаратов, блокирующих передачу сигнала, базируется на том, что в норме лиганды (молекулы гормонов, цитокинов, факторов роста и др.) взаимодействуют с рецепторами клетки, а последние передают сигнал через сеть молекул, преимущественно белковых киназ, к ядру, что определяет способность клетки к пролиферации, дифференцировке, апоптозу, адгезии, ангиогенезу. В процессе канцерогенеза эта система дисрегулируется и клетка подвергается злокачественной трансформации. Принцип действия таргетных препаратов второй группы, т.е. нацеленных на уникальный фенотип опухолевой клетки, основан на распознавании и блокировании специфические нерецепторных антигенов поверхности клеток, что оказывает прямое цитотоксическое действие на эти клетки. Среди наиболее распространенных «таргетных препаратов» можно выделить следующие:

 Ритуксимаб (Мабтера) - используется в лечении лимфопролиферативных заболеваний (некоторые виды неходжкинских лимфом, хронический лимфолейкоз и т.д.);
 Бевацезумаб (Авастин) - используется в лечении колоректального рака (рак толстой и прямой кишки), опухолей молочной железы, рака легкого и некоторых других заболеваний;
 Цетуксимаб (Эрбитукс) - используется в лечении колоректального рака (рак толстой и прямой кишки), опухолей молочной железы, рака легкого и некоторых других заболеваний;
 Эрлотиниб (Тарцева) - используется в лечении рака легкого, опухолей поджелудочной железы и при некоторых других заболеваниях;
 Сунитиниб (Сутент) - используется в лечении опухолей почки и некоторых других заболеваний;
 Сорафениб (Нексавар) - используется в лечении опухолей почки и некоторых других заболеваний;
 Панитумумаб (Вектибикс) - используется в лечении колоректального рака (рак толстой и прямой кишки) и некоторых других заболеваний;
 Трастузумаб (Герцептин) - используется для лечения рака молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией рецептора HER2.
[см.  таблицу: таргетные препараты, получившие клиническое применение]

Рефрактерность к таргетным препаратам. Механизмы развития рефрактерности к таргетным препаратам не являются уникальными и в той или иной форме прослеживаются при использовании многих фармакологических групп лекарственных агентов. Принципиально можно выделить 2 пути формирования резистентности: «выскальзывание» рецепторов из-под контроля блокирующих их препаратов за счет мутаций и активация альтернативных путей передачи сигнала «в обход» блокированных внутриклеточных сигнальных цепей. В связи с этим теоретически можно ожидать клинического эффекта от двух основных методов преодоления рефрактерности к таргетной терапии: назначения препаратов с механизмом действия, аналогичным таковому у препаратов первой линии, но обладающих большим аффинитетом к рецепторам, или блока альтернативных путей передачи сигнала.