Helicobacter pylori: от гастрита до рака желудка

В 1994 году экспертная группа IARC (Международное Агентство по изучению рака) признала Helicobacter pylori (H. pylori) канцерогеном 1 типа у человека, т.е. канцерогеном, для которого существуют достоверные сведения о канцерогенности для человека (получена доказательная база, указывающая на то, что не менее 95% случаев рака желудка этиологически связаны с H. pylori). Консенсус «Маастрихт-4» также констатировал, что H. pylori является наиболее важным фактором риска рака желудка, а эрадикация H. pylori является наиболее перспективной стратегией снижения заболеваемости раком желудка.

H. pylori - спиралевидная, с несколькими жгутиками, микроаэрофильная, грамотрицательная бактерия. Известно, что H. pylori локализуется в антральном отделе желудка (где существуют оптимальные условия для его обитания - рН 4,0 - 6,0) и вызывает хронический антральный гастрит вследствие как непосредственного повреждения эпителия слизистой оболочки желудка ферментами H. pylori и аммиаком (образующегося в процессе расщепления мочевины уреазой), так и опосредованно в результате ответа хозяина с участием иммунных факторов защиты и биологически активных веществ воспаления (гистамин, токсические радикалы кислорода и др.). Также показано, что H. pylori стимулирует и поддерживает перекисное окисление липидов, которое способствует развитию и течению воспалительного и деструктивного процессов в слизистой оболочке желудка. Длительное существование антрального гастрита, в свою очередь, вызывает атрофический его тип. Атрофический гастрит рассматривается в качестве ступени каскада Корреа - последовательности изменений слизистой оболочки желудка, включающей хронический поверхностный гастрит, атрофический гастрит, кишечную метаплазию, дисплазию, приводящей к раку. Риск развития рака желудка повышается по мере нарастания тяжести атрофического гастрита, причем эта вероятность прямопропорциональна степени атрофических изменений, выявляемых одновременно в антральном отделе и в теле желудка, в особенности при наличии метаплазии. В целом, длительное течение гастрита, вызванного H.pylori, повышает риск рака желудка в 6 раз.

К настоящему времени раскрыты механизмы индуцированного H. pylori канцерогенеза, такие как аномальная активация экспрессии индуцированной цитидиндезаминазы, двойные разрывы цепочек ДНК, нарушения адекватного синтеза ДНК и аномальное метилирование ДНК.

Основным морфологическим критерием атрофического гастрита является уменьшение количества нормальных желез свойственных конкретной зоне (антральной или фундальной) слизистой оболочки желудка. В основе атрофии лежит нарушение синхронности фаз клеточного обновления – пролиферации, дифференцировки и апоптоза эпителия желудка. Из этого следует, что наличие в биоптате слизистой оболочки тела желудка кишечной или пилорической метаплазии является критерием атрофии. Степени и стадия гастрита оцениваются с учетом атрофических изменений в антральном и фундальном отделах желудка. Степень гастрита отражает выраженность воспаления (суммарной воспалительной инфильтрации нейтрофильными лейкоцитами и мононуклеарными клетками), стадия - выраженность атрофии. Система определения стадий гастрита получила название OLGA - Operative Link for Gastritis Assessment. В этой системе применяется оценка гистологической выраженности атрофии и воспаления в антральном отделе (3 биоптата) и в теле желудка (2 биоптата) с последующим определением интегральных показателей - стадии и степени хронического гастрита. Стадии III и IV ассоциируются с высоким риском развития рака желудка.

Следствием атрофического гастрита являются изменения в продукции пепсиногенов (ПГ) - проферментами, которые под воздействием соляной кислоты желудочного сока превращаются в протеолитический фермент пепсин. У человека вырабатываются две типа пепсиногена - ПГ1 и ПГ2. ПГ1 продуцирует главные клетки дна и тела желудка. Его рассматривают в качестве маркера состояния кислотопродуцирующей зоны желудка, поскольку при атрофическом гастрите тела желудка сывороточный уровень ПГ1 снижается пропорционально тяжести атрофии. В норме уровень ПГ1 составляет 30 - 120 мкг/л. ПГ2 вырабатывается муцинообразующими клетками желез всех отделов желудка, а также бруннеровыми железами в проксимальной части двенадцатиперстной кишки. В норме сывороточный уровень ПГ2 составляет 3 - 10 мкг/л. Его повышение является маркером воспаления в желудке любой этиологии. Соотношение ПГ1/ПГ2 в норме 3 - 20, по мере увеличения тяжести атрофического гастрита с поражением тела желудка это соотношение уменьшается. Концентрация пепсиногенов в сыворотке крови коррелирует с тяжестью поражения слизистой оболочки желудка, которая была подтверждена морфологически.

На выявлении стадии и степени атрофического гастрита, а также на определении концентрации ПГ1 и ПГ2 (и их соотношения) основан скрининг предраковых изменений слизистой желудка с высоким риском рака желудка. Инвазивные методы скрининга включают ЭГДС, морфологическое исследование по системе OLGA. Однако использование этих методов ограничивается значительными финансовыми и организационными трудностями. Оптимальным признано формирование групп риска на основе результатов неинвазивной диагностики, то есть на основе определения в сыворотке крови концентрации биомаркеров атрофии - ПГ1), ПГ2 и их соотношения. Консенсус «Маастрихт-4» рекомендовал использование валидизированных серологических тестов для диагностики H. pylori и маркеров атрофии (пепсиногенов) в качестве наилучших из имеющихся неинвазивных методов для выявления лиц с высоким риском рака желудка. Такой подход поддерживается и Европейскими рекомендациями по ведению пациентов с предраковыми изменениями в желудке (MAPS).

Современная модель скрининга предраковых изменений слизистой желудка выглядит следующим образом: в популяции  определяются антитела к H. pylori, ПГ1, соотношение ПГ1/ПГ2 («серологическая биопсия»); уровень ПГ1 ниже нормативного уровня для популяции (в Европе < 25 мкг/л) или соотношение ПГ1/ПГ2 < 3 являются серологическими критериями атрофического процесса и основанием для направления на гастроскопию с морфологической верификацией гастрита по системе OLGA; с учетом полученных данных стратифицируется риск развития рака, определяющий периодичность эндоскопического наблюдения. По факту выявления H. pylori проводится эрадикация инфекции.