Введение. Половая дифференцировка обусловлена взаимодействием генетических, молекулярных и эндокринных механизмов, направленных на организацию системы, обеспечивающей воспроизводство целого организма. Дефект в каком-либо звене этого процесса закономерно сказывается на состоянии всей системы. Соматическими проявлениями нарушения половой дифференцировки могут быть такие аномалии, как бисексуальное строение гениталий, микрогенитосомия, неопущение яичек, задержка или преждевременное половое созревание, появление гетеросексуальных вторичных половых признаков, аменорея, бесплодие, которые обычно входят в состав сложных клинических симптомокомплексов. С клинической точки зрения, важнейшими этапами половой дифференциации являются формирование генетического, гонадного и генитального пола плода:
генетический пол зависит от набора половых хромосом и устанавливается при оплодотворении: слияние яйцеклетки, несущей Х-хромосому, со сперматозоидом, несущим Х- или Y-хромосому, формирует соответственно зиготу женского 46,ХХ или мужского 46,ХY кариотипа;
гонадный пол имеет синонимичное название – пол половых желез: у самок яичник, а у самцов яички (семенники); гонадный пол складывается под воздействием генетического материала первичных половых клеток зародыша при наличии в них Y-хромосомы, в частности локуса SRY (секс-детерминирующего региона Y-хромосомы);
генитальный пол подразделяется на внутренний и наружный: внутренний генитальный пол определяется наличием внутренних половых органов (предстательной железы и семенных пузырьков либо матки и маточных труб), в то время как наружный генитальный – наличием наружных половых органов.
Этапы гонадной и генитальной половой дифференциации начинаются с образования клеток Сертоли, которые сразу начинают секретировать фактор регрессии мюллеровых протоков, или антимюллеров гормон; затем образуются клетки Лейдига, продуцирующие тестостерон. Под воздействием этих гормонов устанавливается мужской фенотипический пол. Антимюллеров гормон препятствует развитию женских внутренних половых органов и участвует в опускании образовавшихся яичек. Тестостерон инициирует дифференцировку клеток вольфовых протоков, урогенитального синуса и наружных гениталий в мужские половые органы, принимает участие в окончательном опускании яичек в мошонку. При наличии в первичных половых клетках двух Х-хромосом примитивные гонады дифференцируются в яичники, клетки которых в этот период не секретируют ни антимюллеров горомон, ни тестостерон. В их отсутствии гениталии плода развиваются по женскому типу. На представлениях о событиях, протекающих в онтогенезе, базируется гормональная диагностика нарушений дифференцировки, развития и функции половой системы. В последние годы она обогатилась определением содержания антимюллерова гормона (или ингибирующей субстанции Мюллера).
Антимюллеров гормон (АМГ) – гликопротеин, который обеспечивает дифференцировку пола у эмбриона, а именно ингибирование развития женских репродуктивных органов у плода мужского пола из зачатка, называемого мюллеровым протоком (отсюда и название гормона). Отсутствие внутриутробного синтеза АМГ у плода женского пола определяет половые различия в содержании АМГ при рождении: у мальчиков это высокие уровни, у девочек – практически неопределяемые (синтез АМГ у девочек начинается после рождения и продолжается вплоть до менопаузы). Это позволяет использовать АМГ для установления пола ребенка в сомнительных случаях и выявить причины нарушения развития половых органов. Рассмотрим подробнее применение оценки уровня АМГ в клинической практике ( референсные значения антимюллерова гормона).
Применение в педиатрической практике. Определение уровня АМГ является одним из наиболее эффективных лабораторных тестов, позволяющих в период новорожденности провести дифференциальную диагностику при интерсексуальных состояниях/амбивалентных гениталиях, так как внутриутробно синтез данного гормона происходит только у мальчиков. Учитывая, что внутриутробный синтез АМГ у плода мужского пола необходим для обеспечения регрессии мюллерова протока и процесса опускания яичек в мошонку, оценка уровня данного гормона позволяет провести дифференциальную диагностику между крипторхизмом и анорхизмом для определения тактики ведения мальчика и целесообразности хирургического лечения (недетектируемый уровень АМГ у мальчиков на фоне низкого уровня тестостерона свидетельствует об анорхизме, синдроме «исчезающих тестикул», а в случае нормальных или высоких уровней тестостерона – о синдроме персистенции мюллерова протока). Поскольку в детском возрасте динамика уровней АМГ у мальчиков и девочек имеет диаметрально противоположное направление (у мальчиков постепенное снижение к пубертатному периоду, у девочек, наоборот, повышение) - это позволяет использовать АМГ для диагностики нарушений полового созревания (причем более точно по сравнению с ФСГ, лютеинизирующим гормоном, тестостероном и эстрадиолом). У мальчиков с нормально вирилизированны- ми наружными гениталиями и кариотипом 46 XY в случаях низких уровней АМГ и тестостерона ставится диагноз гипогонадотропного гипогонадизма, а в случае нормального или повышенного уровня тестостерона – нормального или преждевременного полового созревания. В случаях нормального или высокого уровня АМГ на фоне низких уровней тестостерона констатируется задержка полового созревания, а при нормальном или высоком уровне тестостерона – билатеральном крипторхизме, мутации гена рецептора АМГ. У девочек в случае преждевременного полового созревания определяется высокий для соответствующего возраста уровень АМГ. При выявлении низких уровней следует искать причины задержки полового созревания.
Применение в практике гинеколога. Оценка овариального резерва при обследовании женщины по поводу бесплодия, планировании времени рождения ребенка. Для оценки овариального резерва достаточно однократного определения АМГ в любой день менструального цикла. В настоящее время большинством исследователей признано, что значение АМГ менее 1 нг/мл свидетельствует о низком овариальном резерве и необходимости решения вопросов фертильности методами вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Также АМГ применяется для подтверждения диагноза преждевременного истощения яичников у женщины с олиго- или аменореей (особенно в возрасте до 40 лет). Помимо перечисленного определение уровня АМГ применяется в следующих клинических ситуациях: оценка овариального резерва перед и после проведения любых вмешательств в области яичников для прогноза фертильности; прогноз эффективности циклов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО); прогноз возможного развития синдрома гиперстимуляции яичников; оценка овариального резерва после химиотерапии, трансплантации ткани яичника; обследование по поводу объемного образования в области яичников для исключения гранулезоклеточного рака; диагностика СПКЯ; прогноз наступления менопаузы.
Применение в практике уролога, андролога. В комплексе обследования мужчин с бесплодием так как синдром персистенции мюллерова протока является редким клиническим синдромом, наследуемым по аутосомно-рецессивному типу и может быть обусловлен мутациями как гена AMГ, так и гена рецептора AMГ (AMHRII), а также, возможно, другими генами, контролирующими функцию АМГ и его рецептора. Мужчины с этим синдромом имеют наследственную форму ложного мужского гермафродитизма: наружные половые органы развиты по мужскому типу, часто отмечается неопущение яичка (крипторхизм) с одной стороны в сочетании с врожденной паховой грыжей с противоположной стороны. При грыжесечении у этих пациентов в грыжевом мешке обнаруживают гипоплазированную матку с маточными трубами (дериваты мюллеровых протоков). Наличие дериватов мюллеровых протоков может стать одной из возможных причин мужского бесплодия. Также определение уровня АМГ используется для подтверждения наличия тестикулярной ткани, для дифференциальная диагностика между обструктивной и необструктивной азооспермией (более низкий уровень АМГ отмечается при необструктивной азооспермии), для дифференциальной диагностики крипторхизма и анорхизма и определение объема оперативного вмешательства, для прогноза эффективности операции тестикулярной экстракции сперматозоидов (Testicular Sperm Extraction, TESE) в циклах ЭКО, для контроля эффективности антиандрогенной терапии (важным является наличие колебаний уровня АМГ у мужчин при назначении антиандрогенной терапии – в случае достаточной дозы, наблюдается повышение уровня АМГ).
Введение. Половая дифференцировка обусловлена взаимодействием генетических, молекулярных и эндокринных механизмов, направленных на организацию системы, обеспечивающей воспроизводство целого организма. Дефект в каком-либо звене этого процесса закономерно сказывается на состоянии всей системы. Соматическими проявлениями нарушения половой дифференцировки могут быть такие аномалии, как бисексуальное строение гениталий, микрогенитосомия, неопущение яичек, задержка или преждевременное половое созревание, появление гетеросексуальных вторичных половых признаков, аменорея, бесплодие, которые обычно входят в состав сложных клинических симптомокомплексов. С клинической точки зрения, важнейшими этапами половой дифференциации являются формирование генетического, гонадного и генитального пола плода:
Применение в педиатрической практике. Определение уровня АМГ является одним из наиболее эффективных лабораторных тестов, позволяющих в период новорожденности провести дифференциальную диагностику при интерсексуальных состояниях/амбивалентных гениталиях, так как внутриутробно синтез данного гормона происходит только у мальчиков. Учитывая, что внутриутробный синтез АМГ у плода мужского пола необходим для обеспечения регрессии мюллерова протока и процесса опускания яичек в мошонку, оценка уровня данного гормона позволяет провести дифференциальную диагностику между крипторхизмом и анорхизмом для определения тактики ведения мальчика и целесообразности хирургического лечения (недетектируемый уровень АМГ у мальчиков на фоне низкого уровня тестостерона свидетельствует об анорхизме, синдроме «исчезающих тестикул», а в случае нормальных или высоких уровней тестостерона – о синдроме персистенции мюллерова протока). Поскольку в детском возрасте динамика уровней АМГ у мальчиков и девочек имеет диаметрально противоположное направление (у мальчиков постепенное снижение к пубертатному периоду, у девочек, наоборот, повышение) - это позволяет использовать АМГ для диагностики нарушений полового созревания (причем более точно по сравнению с ФСГ, лютеинизирующим гормоном, тестостероном и эстрадиолом). У мальчиков с нормально вирилизированны- ми наружными гениталиями и кариотипом 46 XY в случаях низких уровней АМГ и тестостерона ставится диагноз гипогонадотропного гипогонадизма, а в случае нормального или повышенного уровня тестостерона – нормального или преждевременного полового созревания. В случаях нормального или высокого уровня АМГ на фоне низких уровней тестостерона констатируется задержка полового созревания, а при нормальном или высоком уровне тестостерона – билатеральном крипторхизме, мутации гена рецептора АМГ. У девочек в случае преждевременного полового созревания определяется высокий для соответствующего возраста уровень АМГ. При выявлении низких уровней следует искать причины задержки полового созревания.