… мало тестостерона - мужчина не хочет, совсем мало - не может.
Что такое «тестостерон»? Андрогены представляют собой мужские половые гормоны, стимулирующие рост, развитие и функционирование мужской половой (репродуктивной) системы. Все синтезируемые в организме мужчины андрогены делятся на надпочечниковые и тестикулярные. К надпочечниковым андрогенам относятся дегидро-эпиандростерон (ДГЭА), дегидро-эпиандростерон-сульфат (ДГЭА-С) и андростендион. Тестостерон представляет собой тестикулярный андроген, синтезируемый в яичках клетками Лейдига (путем последовательного превращения холестерина липопротеидов низкой плотности) под влиянием лютеинизирующего гормона, который, в свою очередь, синтезируется гонадотропными клетками гипофиза. Почти 98% андрогенов синтезируется и секретируется яичками и лишь 2% производится надпочечниками. Большая часть тестостерона в сыворотке связана с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС) - 44%, и с альбумином (около 54%). ГСПС образуется преимущественно в печени. Доля свободного тестостерона составляет 1 - 3%. Сродство тестостерона к ГСПС в 1000 раз сильнее, чем к альбумину. Тестостерон, связанный с ГСПС, практически не проникает в клетки, не имеющие специфических андрогенных рецепторов и замедленно проникает в клетки-мишени. В клетки-мишени прежде всего проникает свободный тестостерон и тестостерон, связанный с альбумином. Выброс (секреция) тестостерона происходит импульсно и в основном в дневное время суток. Его концентрация максимальна в 8.00 и минимальна в 20.00. С возрастом утренняя концентрация тестостерона снижается.
Значение тестостерона для мужского организма трудно переоценить. В разные периоды жизни мужчины тестостерон оказывает различные биологические эффекты – в период эмбриогенеза вызывает половую дифференциацию эмбриона по мужскому типу, в период полового созревания оказывает эффект вирилизации, а у взрослого мужчины - поддерживает репродуктивную функцию. Основные эффекты воздействия тестостерона в мужском организме следующие:
cтимулирующее влияние на половые органы (предстательную железу, семенные пузырьки, придатки яичек, половой член); маскулинизирующее влияние на развитие и выраженность вторичных половых признаков (строение скелета, состояние мышечной и костной систем, характер оволосения, голосовой аппарат, кожный покров); активизация метаболических процессов (влияние на обмен жиров, белков, углеводов, холестерина, микроэлементов, а также эритропоэз); активация сперматогенеза; стимуляция сексуальных проявлений.
Андрогенами и их влиянием на половую функцию у мужчин заинтересовались еще в древности. Известно, что кастрация у маленьких мальчиков предотвращает наступление половой зрелости, сопровождается отсутствием волос на теле и подбородке, распределением жировых отложений по женскому типу и высоким тембром голоса. В зависимости от того, через какое время после полового созревания была проведена кастрация, она снижала сексуальное желание (либидо) евнуха, делала его инфертильным, но не обязательно лишала эрекции. Все же пионером в этой области знаний является французский невролог и физиолог Чарльз Эдуард Броун-Секар (1817 - 1894). Его предположение о том, что у стариков снижается функция яичек, было подвергнуто критике. В доказательство этому он провел себе процедуру омоложения путем подкожного введения экстрактов яичек собак и морской свинки, после чего отметил значительный прилив сил, улучшение умственной активности и аппетита. О своих результат он сообщил 1 июня 1889 г. в возрасте 72 лет на встрече ученых в Париже. Его работа послужила началом массового увлечения препаратами из тестикул животных в конце XIX - начале XX веков. Структура тестостерона была впервые расшифрована в 1935 г. Леопольдом Ружичкой, получившим за работу в этом направлении Нобелевскую премию по химии в 1939 г., которую он разделил с Адольфом Бутенандтом, одним из главных соперников в области химии половых гормонов. Информация о роли андрогенов у мужчин поступает преимущественно в результате исследований случаев гипогонадизма и кастрации.
Существует следующие основных пути метаболизма тестостерона в организме человека. В цитоплазме клеток и клеточных ядрах андрогензависимых органов (простата, придаток яичка, семенные пузырьки, кожа) тестостерон под влиянием 5-редуктазы превращается в активный метаболит — дигидротестостерон, который вызывает основные андрогенные эффекты. Под действием фермента ароматазы тестостерон в молочных железах, головном мозге, мышечной и жировой ткани превращается в эстрадиол. Ослабление биологической активности тестостерона происходит под воздействием фермента - 5-редуктазы с превращением его в 5-дигидротестостерон и этиохоланолон и образованием неактивных сульфатов и глюкуронидов в печени.
Тестостерон и дигидротестостерон осуществляют свои эффекты, связываясь с внутриклеточными рецепторами. В ядре тестостерон вызывает синтез рибонуклеиновой кислоты (РНК) и белков. Эффект наступает на уровне транскрипции: тестостерон стимулирует образование матричной и рибосомной РНК, а также активность фермента РНК-полимеразы. Составной частью стимуляции белкового синтеза является увеличение образования структурных белков, активация ферментов цикла Кребса, дыхательной цепи, -глюкоронидазы и аргининазы. Тестостерон и дигидротестостерон связываются с одним и тем же рецептором - андрогенным рецептором, расположенным на Х-хромосоме (Хq 11 - 12), но сродство к тестостерону значительно меньше, чем к дигидротестостерону.
Влияние тестостерона на половую функцию мужчин. Действие тестостерона на выраженность полового поведения мужчины обеспечивается многими анатомическими образованиями. Сюда входят участки переднего мозга, особенно медиальная преоптическая область и передний гипоталамус, а также спинной мозг. Некоторые эффекты тестостерона являются результатами действия не его самого, а скорее, его метаболитов – эстрадиола и дегидротестостерона. Например, есть данные, что нервные клетки ароматизируют тестостерон в эстрадиол, который в дальнейшем стимулирует клеточные процессы, активизирующие копулятивное поведение мужчин (Watson et al., 1989). Таким образом, тестостерон действует и как гормон, и как прогормон, а его специфические влияния зависят от ферментативной активности ткани-мишени. Это также значит, что тестостерон наряду с влиянием через рецепторы андрогенов действует в тканях с высоким уровнем ароматизации и через рецепторы эстрогенов — как эстроген. Более того, другой основной метаболит тестостерона — дегидротестостерон также связывается с рецепторами эстрогенов и, таким образом, может служить ингибитором действия женских половых гормонов (Mooradian et al., 1987). Вероятно, различные метаболиты тестостерона влияют на различные компоненты сексуального поведения, воздействуя на различные структуры (Michael et al., 1987).
Мозговые рецепторы стероидных гормонов гонад локализованы в специфических, хорошо очерченных зонах с одинаковым расположением у всех позвоночных. Рецепторы андрогенов и эстрогенов зачастую локализованы в одних и тех же участках. Среди них передняя область гипоталамуса и другие зоны с высокой плотностью стероидных рецепторов, имеющие отношение к сексуальному поведению, в частности, медиальные и кортикальные миндалевидные тела (преимущественно рецепторы эстрогенов), и гиппокамп (преимущественно рецепторы андрогенов). Их обнаруживают и в других ядрах гипоталамуса, связанных с регуляцией выделения гонадотропинов. Быстрое стимулирующее действие тестостерона на пенильные рефлексы крыс предположительно осуществляется этим вторым типом нейронных рецепторов, поскольку подавление синтеза белков их не понижает (Meisel et al., 1986).
Изучение воздействия тестостерона на отдельные составляющие копулятивного цикла показало, что наиболее выраженная положительная корреляция прослеживается между его концентрацией в крови и половым влечением. Предполагается, что андрогены усиливают влечение путем повышения чувствительности определенных центров в лимбической системе и гипоталамусе, а также посредством повышения общей активности и витальности организма вследствие стимулирующего влияния андрогенов на обмен веществ. Это подтверждается тем, что препараты тестостерона являются наиболее эффективными лекарственными средствами для повышения либидо. Имеются данные, что тестостерон повышает агрессивность и чувствительность эрогенных зон.
Взгляды на значение уровня тестостерона в плазме крови у мужчин в связи с сексуальной активностью различны. Большинство авторов усматривает положительную связь между концентрацией гормона и возникновением полового возбуждения с последующей реализацией в форме коитуса. Они полагают, что достаточный уровень тестостерона необходим в качестве фона, обеспечивающего осуществление копулятивного цикла и создающего достаточный уровень активности лимбической системы, принимающей активное участие в регуляции сексуальной функции. Интересно отметить более выраженное влияние этого гормона на оргазм, чем на эякуляцию. Schiavi и соавт. (1991) обнаружили, что содержание биологически активных фракций тестостерона положительно коррелирует с интенсивностью полового влечения. Аналогичные результаты получены и в исследовании Burris и соавт. (1992).
Роль андрогенов в регуляции эрекции у человека имеет большое значение и остается предметом изучения до настоящего времени: если о влиянии андрогенов на либидо у мужчин известно давно, то влияние мужских половых гормонов на эректильную функцию до конца не ясно. Эрекции могут наблюдаться на протяжении многих лет после кастрации. Аналогичным образом постепенное восстановление мужского сексуального поведения при хронической андрогенной недостаточности происходит под влиянием заместительной терапии тестостероном не сразу. Исследование группы мужчин с гипогонадизмом показало, что на эрекции, возникающие при просмотре эротических фильмов, не влияют ни отмена андрогенов, ни заместительная терапия ими (Bancroft, Wu, 1983). В противоположность этому от андрогенов зависело, сопровождались ли у этих мужчин эрекции сексуальными фантазиями: наблюдалось ли уменьшение спровоцированных фантазиями эрекций после отмены андрогенов и увеличение их количества в результате заместительной терапии. Эти данные свидетельствуют о большем влиянии андрогенов на системы мозга, связанные с когнитивными и эмоциональными аспектами сексуальной реакции, чем с нервными структурами, контролирующими сосудистые механизмы эрекции. Как бы то ни было, отмена андрогенов ослабляет ночные эрекции (Cunningham et al., 1982). Более того, назначение тестостерона здоровым мужчинам увеличивает ригидность ночных эрекций, не влияя на их частоту (Carani et al., 1990).
Таким образом, в научном обществе имеются два диаметрально противоположных взгляда на роль андрогенов (в т.ч. тестостерона) в механизмах реализации эрекции. Многие авторы отмечают, что андрогены играют незначительную или пассивную роль в физиологии эректильной функции (по данным ряда авторов стимулирующее влияние тестостерона на эрекции реализуется, по-видимому, как было указано выше, через активацию психогенных факторов). В противоположность этому есть данные, что андрогены чрезвычайно важны для эрекции у людей: прослежена четкая связь между содержанием тестостерона и частотой и выраженностью ночных эрекций. Это предполагает действие тестостерона на моторные нейроны, снабжающие поперечнополосатые мышцы полового члена, сокращение которых и придает половому члену ригидность. Имеются электрофизиологические доказательства быстрого действия тестостерона на активность бульбокавернозных мышц (это также объясняет влияние тестостерона на ригидность ночных эрекций, поскольку сокращение бульбокавернозных мышц увеличивает давление в пещеристых телах эрегированного полового члена и таким образом усиливает его ригидность). Эти противоречия могут быть связаны с тем, что многие данные литературы основаны на клинических исследованиях с разными методиками, структурой и группами пациентов. Кроме того, в этих публикациях часто не учитываются генетические, культурные факторы и образ жизни исследуемых больных.
Однако исследования на животных предоставили основу для понимания физиологии эрекции и роли, которую играют андрогены в этом процессе. Выявлено, что при андрогенной депривации происходят следующие изменения в половом члене:
дегенерация и апоптоз гладких мышечных клеток с последующим фиброзом кавернозных тел; снижение экспрессии эндотелиальной и нейрональной NO-синтазы; уменьшение артериального притока и увеличение венозного оттока от кавернозных тел; повышение чувствительности к медиаторам вазоконстрикции; снижение опосредованного NО расслабления гладкой мускулатуры при сексуальной стимуляции; снижение экспрессии фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5).
Некоторые исследователи показали, что структура белочной оболочки также подвержена влиянию андрогенов. У животных после орхэктомии в гладкой мускулатуре и в подоболочечном пространстве полового члена обнаружили клетки, похожие на адипоциты. Данные изменения в структуре кавернозной ткани сопровождались сниженным эректильным ответом при стимуляции тазового нерва. Наличие адипоцитов в подоболочечном пространстве кавернозных тел приводит к венозной утечке после орхэктомии или при гипогонадизме, что проявляется венооклюзионной эректильной дисфункцией.
Андрогенная недостаточность также связана со структурными изменениями в кавернозных нервах, приводящими к их атрофии. Негативное влияние низкого уровня тестостерона на эректильную функцию иногда связано с развитием дисфункции эндотелия и атеросклерозом кавернозных сосудов, а также с угнетением ночных эрекций, имеющих важное трофическое значение для тканей полового члена.
Таким образом, тестостерон играет важную роль в мужском организме, стимулируя и поддерживая половую (сексуальную) функцию: достаточный уровень тестостерона необходим для возникновения полового влечения, эякуляции, полового контакта и наличия эрекций во время сна, которые имеют трофическое значение для полового члена. Также тестостерон модулирует широкий круг физиологических реакций, влияя на физическую и эмоциональную активность. Тестостерон (вместе с дигидротестостероном, андростендионом и их метаболитами) создает соответствующий тонус центральной нервной системы, подкорковых образований, центров автономной нервной системы, поддерживая функциональную активность половых желез и обеспечивая копулятивную функцию. Тестостерон наряду с андрогенными эффектами способен оказывать мощное анаболическое действие на различные ткани человека (мышцы, почки, печень и др.), т.е. увеличивать в них синтез белка.
Уровень тестостерона и возраст. Некоторые перекрестные и длительные исследования позволили выявить, что уровень тестостерона у мужчин с увеличением возраста снижается. По данным А. Vermeulen и соавт. (2002), в здоровой популяции мужчин средний уровень общего тестост рона в плазме существенно не меняется до возраста 50 - 55 лет, а затем ежегодно снижается на 1%. Однако в настоящее время признается, что возрастное снижение уровня тестостерона происходит значительно раньше (начиная с 30 лет), чем предполагалось (Harman S.M., Metter E.J., Tobin J.D. et al., 2001). По данным Массачусетского исследования (Gray A., Feldman H.A., McKinlay J.B., Longcope С., 1991), у мужчин ежегодно, начиная с третьей декады жизни, снижение уровня общего тестостерона составляет 1,6%, свободного тестостерона - 2,8%, а содержание глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), увеличивается у каждого мужчины на 1,3% в год. Помимо индивидуальных особенностей и половой конституции, на наступление возрастного гипогонадизма значительное влияние оказывают тяжелые соматические заболевания, которые могут ускорять сроки его наступления на 5 - 7 лет. Среди хронических заболеваний, влияющих на уровень тестостерона в крови, основное значение имеют (в порядке убывания значимсоти) артериальная гипертензия, сахарный диабет (СД), метаболический синдром (МС) и ожирение. Однако имеются работы, в которых отмечено, что возрастное снижение уровня тестостерона не зависит от наличия хронических заболеваний.
Диагностика дефицита тестостерона обычно не вызывает затруднений. Гипогонадизм у мужчин (дефицит тестостерона) – это патологическое состояние, характеризующееся функциональной недостаточностью яичек, сопровождающейся снижением уровня общего тестостерона крови (менее 12 нмоль/л) и/или свободного тестостерона (менее 250 пмоль/л) в сочетании с характерными клиническими проявлениями. Среди них можно выделить хроническую усталость, раздражительность, нарушения сна, депрессию, снижение «жизненного тонуса», нарушения мочеиспускания, снижение либидо и, наконец, эректильную дисфункцию и многое другое, что принято называть психосоциальным дискомфортом. Эти симптомы имеют большее значение, чем определяемый в лабораториях уровень общего тестостерона в сыворотке крови. Это связано с тем, что мужчины не подлежат «стандартизации», поскольку нормальный уровень тестостерона для каждого уникален, обусловлен его конституцией и генетикой. Определять его целесообразно в возрасте 20 - 21 года. Дефицит тестостерона может быть обусловлен врожденными или приобретенными заболеваниями собственно яичек, а также нарушением выработки гонадотропных гормонов гипоталамуса и гипофиза. Кроме того, существует неизбежный возрастной гипогонадизм, или андрогенный дефицит, вследствие тяжелых соматических заболеваний. Часто дефицит тестостерона (гипогонадизм) выявляется у мужчин с ожирением и другими проявлениями метаболического синдрома.
Обратите внимание: определение уровня тестостерона у мужчин сегодня рекомендовано, не только при наличии клинических признаков дефицита тестостерона, но также рекомендовано ведущими международными медицинскими организациями при наличии таких составляющих «смертельного квартета», как сахарный диабет 2 типа и инсулинорезистентность, ожирение, артериальная гипертония, дислипидемия. Это не случайно, так как взаимосвязь дефицита тестостерона у мужчин с компонентами метаболического синдрома подтверждена данными доказательной медицины.
В настоящее время разработан достаточно простой и удобный опросник, который позволяет заподозрить андрогенный дефицит, — «Опросник симптомов старения мужчины» (AMS - Aging Males' Symptoms), результаты которого оцениваются по балльной шкале.
Коррекция дефицита тестостерона - ЗГТ. Основной целью заместительной гормональной терапии (ЗГТ) тестостероном является достижение концентрации тестостерона в плазме, максимально приближенной к физиологической, а также коррекция клинических проявлений дефицита андрогенов. Назначение препаратов тестостерона считается показанным только больным с клиническими и лабораторными признаками гипогонадизма. Врач должен понимать, кому необходимо назначать препараты тестостерона. Это должен быть пациент с доказанным дефицитом тестостерона и симптоматикой гипогонадизма. Если у пациента нет симптоматики, значит, у него нет гипогонадизма. Кроме того, ЗГТ тестостероном будет эффективна только при действительно сниженном уровне тестостерона у пациента.
Противопоказаниями к ЗГТ препаратами тестостерона являются рак простаты или подозрение на его наличие, повышение уровня простатоспецифического антигена (ПСА) >3 (4) нг/мл, эритроцитоз (гематокрит >50%), гиперкоагуляция, криминальное половое поведение, тяжелые симптомы нижних мочевых путей (IPSS>19), сердечная недостаточность III и IV функционального класса, нелеченное обструктивное апноэ сна. Однако эти побочные эффекты свойственны не всем формам тестостерона. В частности, современные препараты тестостерона пролонгированного действия (например, тестостерона ундеканоат для внутримышечных инъекций) противопоказаны только при раке простаты или молочной железы, опухоли печени, гиперкальциемии, сопутствующей злокачественным опухолям, а также при индивидуальной непереносимости. При назначении препаратов тестостерона также необходимо контролировать уровень гемоглобина и гематокрита, поскольку андрогены стимулируют гемопоэз.
В настоящее время для клинического применения доступны различные формы препаратов тестостерона, включая пероральные, для внутримышечного введения, для наружного применения, а также тестостерон-имплантируемые гранулы. Пероральные препараты тестостерона имеют крайне ограниченное применение. Это связано как со значительной вариабельностью их фармакокинетических показателей, обусловленной выраженным печеночным метаболизмом, так и с высокой частотой развития побочных эффектов, включая изменения липидного состава крови, развитие холестатической желтухи и аденом печени. Среди препаратов тестостерона для наружного применения выделяют пластыри и гели. Пластыри, содержащие тестостерон, были предложены в начале 90-х годов ХХ века и предназначались для аппликаций на кожу мошонки. Помимо неудобств, связанных с фиксацией, применение подобных пластырей сопровождается повышенным уровнем дигидротестостерона крови, что объясняется восстановлением вводимого тестостерона 5-редуктазой, содержащейся в коже мошонки. Этого недостатка лишены пластыри для применения вне мошонки, однако они примерно в одной трети случаев вызывают раздражение кожи, а у некоторых пациентов развивается аллергический дерматит. Содержащие тестостерон гели реже вызывают раздражение кожи и позволяют добиться адекватных уровней гормона в крови. Предложена также форма для аппликации на слизистую оболочку щеки. В настоящее время продолжается разработка препаратов тестостерона, имплантируемых подкожно в форме гранул и микрокапсул. Характеризуясь значительной длительностью действия (до 6 месяцев), эти препараты также имеют существенные недостатки, основной из которых — необходимость проведения хирургического вмешательства при их установке и удалении.
Контроль над проведением ЗГТ препаратами тестостерона подразумевает оценку клинического ответа и достижение целевого уровня тестостерона в плазме крови. Необходимо провести исследование ПСА, пальцевое ректальное исследование и определить уровень гематокрита перед началом лечения, через 3 и 6 месяцев, а затем каждые 6 месяцев. Если уровень ПСА растет более чем на 0,75 (0,5) нг/мл в год, нужно рассмотреть необходимость проведения биопсии. Необходимо ежегодно определять уровень липидов и холестерина плазмы крови.
Обратите внимание: недостаточное улучшение эректильной функции у мужчин с гипогонадизмом даже при восстановлении физиологического уровня тестостерона в крови может быть связано с сопутствующими сосудистыми заболеваниями; поэтому у больных с эректильной дисфункцией и гипогонадизмом более обоснованным можно считать проведение комбинированной терапии с применением андрогенов и ингибиторов ФДЭ-5.
Следует отметить, что терапия препаратами тестостерона переносится хорошо. Наиболее частыми побочными эффектами этих препаратов являются неустойчивость настроения или либидо, полицитемия (особенно у пожилых), воздействие на печень и уровень холестерина (метилтестостерон), реакция в месте нанесения, потенциальный риск передачи тестостерона партнеру (при применении гелей).