Наследственный сфероцитоз (НС) – это мембранопатия эритроцитов, которая обуславливает развитие гемолитической анемии (Минковского-Шоффара) вследствие утраты эритроцитами характерной для них двояковогнутой формы: в мазках крови наряду с нормальными эритроцитами присутствуют видоизмененные сферические клетки - сфероциты (возрастает соотношение клеточной поверхности к объему эритроцита). Время жизни сфероцитов составляет всего 14 - 20 дней, тогда как нормальные эритроциты циркулируют в кровотоке до 120 дней.
В основе заболевания лежит генетически обусловленная аномалия структуры мембраны эритроцитов, в частности, дефицит структурных белков мембраны анкирина и спектрина, либо нарушение их функциональных свойств, что приводит к проникновению в клетку ионов натрия, воды и потере АТФ. Такие эритроциты приобретают сферичность и теряют способность изменять свою форму при прохождении по кровотоку. Поэтому, в силу пониженной осмотической и механической резистентности подвергаются усиленному разрушению в селезенке (внутриклеточный, внесосудистый гемолиз), вследствие чего развивается анемия, гемолитическая желтуха и гиперплазия селезенки.
Среди славянского населения НС встречается в 2,2 случаев на 10 000 населения. Заболевание может проявляться в любом возрасте, начиная с периода новорожденности. Для НС характерна триада симптомов:
желтуха (без обесцвечивания кала); анемия с выраженным ретикулоцитозом; спленомегалия.
Чем раньше появляется эта гемолитическая триада, тем тяжелее протекает НС. Тяжесть состояния больного зависит от степени нарушения общего состояния, темпов снижения гемоглобина (вплоть до анемической комы), степени гипербилирубинемии (энцефалопатия) и т.д. В качестве осложнений следует упомянуть поражение печени (вплоть до развития билиарного цирроза), чаще всего - на фоне наслоения вирусного гепатита, и высокий риск развития желчнокаменной болезни.
Следует обратить внимание на то, что в 20 - 30% случаев НС болезнь протекает бессимптомно, со средней степенью спленомегалии, легким ретикулоцитозом, без выраженной анемии (продукция эритроцитов эквивалентна их убыли в результате гемолиза, при этом уровень гемоглобина может снижаться всего лишь до 110 г/л), что значительно затрудняет диагностику. Но, тем не менее, если с раннего детства существует гемолиз, который сопровождается гиперплазией костного мозга, то у детей нарушается формирование костей: отмечаются деформация челюстей с неправильным расположением зубов, высокое небо, выступающий лоб, небольшое пучеглазие. Перечисленные выше признаки НС, в том числедеформации лицевого скелета можно обнаружить у одного из родителей больного, хотя они могут быть выражены в разной степени. В редких случаях родители оказываются совершенно здоровыми.
В течение заболевания периодически наблюдаются обострения в виде:
гемолитического криза (усиление гемолиза) – проявлением его чаще всего являются лихорадка, слабость, усиление желтухи, головокружение, головная боль, тошнота, рвота, боль в животе, увеличение и болезненность селезёнки, в крови выявляется снижение гемоглобина, возрастание ретикулоцитоза, лейкоцитоз со сдвигом влево; гемолитический криз развивается после, или на фоне интеркуррентных, инфекционных заболеваний, травм, физических или психических перегрузок, или после приёма некоторых лекарств;
апластического криза – проявляется резким нарастанием анемии с признаками гемической гипоксии: головная боль, слабость, вялость, утомляемость, тахикардия и тахипноэ; если не предпринимать адекватных лечебных мероприятий, то может развиться анемическая кома и острая сердечная недостаточность по левожелудочковому типу; апластический криз вызывается чаще всего парвовирусом В19 – респираторной инфекцией с повышением температуры тела, летучими болями в суставах и эритемой на коже, вирус поражает эритробласты косного мозга;
некоторые авторы выделяют ещё и арегенераторный или гипорегенераторный криз при ГА, который протекает легче, чем апластический, и связан с истощением гемопоэтических факторов на фоне компенсаторного усиления эритропоэза из-за постоянного гемолиза – фолиевой кислоты, витаминов В2, В6, В12, Е и др.; при этом кризе также снижается количество ретикулоцитов, обычно высокое при НС, и снижается содержание гемоглобина в крови.
Заболевание распознается на основании клинической картины, включающей классическую триаду (см. выше), и результатов исследования крови:
снижение гемоглобина (Нв); ретикулоцитоз; микросфероцитоз (следует помнить, что в силу возрастных особенностей гемопоэза макроцитоз характерен детей первого года жизни, в связи с чем диагностика НС у них затруднена); нарушение осмотической стойкости эритроцитов - минимальная осмотическая резистентность понижена (0,7 - 0,6% при норме 0,44 - 0,48% NaCI), максимальная - повышена (0,3 - 0,25% при норме 0,36 - 0,4 % NaCI).
Следует помнить, что диагностическая информативность теста на осмотическую стойкость не абсолютная (т.е. метод определения осмотической резистентности эритроцитов недостаточно чувствителен для верификации заболевания), так как среди больных НС встречаются лица, у которых, несмотря на явный сфероцитоз, осмотическая стойкость эритроцитов сохранна. Результаты пробы на осмотическую хрупкость могут быть ложно-положительными у беременных женщин, при патологии почек и некоторых других состояниях. К тому же этот тест труден для стандартизации и не обеспечен необходимым контрольным материалом.
Разработан (! не применяющийся рутинно) высокочувствительный тест для верификации мембранопатий эритроцитов, суть которого заключается в том, что эозин-5-малеимид связывается с белками цитоскелета эритроцита и при проточной цитометрии констатируется его снижение, чувствительность метода - 89 - 96%, специфичность - 94 - 99%, к тому же этот метод позволяет выявлять дефекты цитоскелета мембраны эритроцита в разных возрастных группах, в том числе, у новорожденных детей (метод проточной цитофлуориметрии относят к золотым стандартам клинической лабораторной диагностики).
В настоящее время не существует методов коррекции генетических дефектов, лежащих в основе НС. Лечение НС разделяют на предспленэктомическую стадию, спленэктомию и терапию осложнений, в том числе и осложнений спленэктомии.
Предспленэктомическая, или консервативная стадия лечения представляет собой, в основном, симптоматическую терапию. В ней можно выделить режим и диету, мероприятия по купированию кризов и их профилактику, патогенетическую терапию и лечение осложнений. На амбулаторно-поликлиническом этапе (вне криза) лечебные мероприятия включают:
двигательный режим: показаны ЛФК, занятия физкультурой в специальной группе, утренняя зарядка, достаточное пребывание на свежем воздухе; противопоказаны большие физические нагрузки и резкие движения, тряска, ношение тяжестей, занятия спортом;
диета - стол 5 по Певзнеру;
важнейшим средством патогенетической терапии НС является постоянный приём фолиевой кислоты, она необходима для компенсации эритропоэза в условиях постоянного гемолиза и назначается для предотвращения мегалобластных кризов – по 2,5 мг в сутки на протяжении первых 5 лет жизни детям с лёгким и среднетяжёлым течение НС, и 5 мг более старшим детям; после достижения возраста 6 лет решается вопрос о целесообразности спленэктомии; при тяжёлом течении болезни спленэктомию приходится проводить и в более раннем возрасте.
[по показаниям, назначают] при нарушении функции печени - гепатопротекторы и мембрано-стабилизирующие средства: эссенцикапс, хофитол, урсодеоксихолевая кислота, адеметионин, силибинин, витамины Е, В2, В5, В6, В15; учитывая склонность к желчнокаменной болезни и холестазу - мисклерон, холестирамин, желчегонные, особенно гидрохолеретики (салицилат натрия, минеральные воды, препараты валерианы); фитотерапию.
Лечение ребёнка в периоде гемолитического криза всегда проводится в стационаре и должно быть направлено прежде всего на купирование анемического синдрома, синдрома билирубиновой интоксикации и профилактику осложнений. Показаниями к госпитализации в стационар являются: тяжелый гемолитический или апластический криз; декомпенсированное состояние вне криза (снижение гемоглобина ниже 70 г/л). В стационаре назначают строгий постельный режим на весь острый период. Диета – стол №5 (печёночный) по Певзнеру. Обязательно включают в рацион продукты, обладающие липотропным (творог, отварное нежирное мясо, рыба, гречневая каша) и холекинетическим действием (растительное масло, яйца, мёд). Назначают обильное питьё - 5% глюкозу, минеральные воды. Обязателен приём фолиевой кислоты в возрастных дозах. Назначается лечение интеркуррентного заболевания, приведшего к кризу, или отмена препарата, приведшего к кризу.
Условным показанием к проведению заместительной терапии (трансфузии эритроцитарной массы) является наличие у больного тяжёлой гемолитической анемии, при которой уровень гемоглобина снижен до 60-70 г/л и менее. Однако, следует иметь в виду, что вопрос о необходимости переливания эритроцитарной массы решается, в основном, не по уровню гемоглобина в крови, а по его переносимости, то есть показания для гемотрансфузии являются клиническими и индивидуальными, так как индивидуальная чувствительность к гемической гипоксии очень варьирует. Это хорошо заметно на пациентах с гемолитической анемией, которые «привыкают» к низким уровням гемоглобина и могут неплохо их переносить. Известна закономерность: организм чувствителен не к пониженному уровню гемоглобина в крови, а к темпам его снижения. Для гемотрансфузии желательно использовать относительно свежую эритроцитарную массу (срок хранения менее 1 недели) - «отмытые» (очищенные от лейкоцитов) эритроциты – ЭМОЛТ – в дозе 5-10 мл/кг массы больного. После гемотрансфузии ребёнку проводят термометрию (через 1, 2 и 3 часа после завершения трансфузии), выполняется анализ мочи. Уровень гемоглобина контролируется до и после трансфузии. При улучшении состояния больного, повышении уровня гемоглобина до 90 г/л дальнейшая гемотрансфузионная терапия не проводится. При тяжёлом течении кризов проводится профилактика ДВС – синдрома: 1 - гепарин в дозе 25 ЕД/кг в час путём непрерывной инфузии, 2 - дипиридамол в дозе до 4 - 6 мг/кг/сут., 3 - по показаниям при снижении уровня антитромбина - свежезамороженная плазма 10 мл/кг веса больного.
Учитывая, что причиной апластического криза чаще всего является инфекция, помимо заместительной терапии эритроцитарной массой, при хронических формах парвовирусной инфекции и при длительной аплазии эритропоэза эффективен внутривенный иммуноглобулин в дозе 1 - 3 г/кг за 3 - 5 дней. Назначается также витамин В12 внутримышечно в дозе 100 - 200 мкг/кг до появления ретикулоцитоза, витамин В6 внутримышечно в возрастной лечебной дозе, фолиевая кислота 0,001 - 0,005 х 3 раза в день внутрь. По мере появления ретикулоцитоза дальнейшее стимулирование кроветворения не проводится.
После гемолитического криза ребенок должен получать: 1 - 5 стол по Певзнеру, 2 - комплекс витаминов-антиоксидантов А, Е, С, а также В2 и В6 в возрастной дозировке, 3 - желчегонные (гидрохолеретики и растительного происхождения), 4 - при нарушении функции печени - гепатопротекторы, 5 - режим дня должен предусматривать ограничение больших физических нагрузок. При вынужденном систематическом переливании эритроцитарной массы у больных НС может развиться гемосидероз, что требует десфералотерапии. Периодическое назначение эритропоэтина снижает потребность в трансфузиях эритроцитарной массы.
Вторым этапом лечения НС является спленэктомия, резко улучшающая течение заболевания. Хотя сфероцитоз и снижение осмотической резистентности эритроцитов после спленэктомии сохраняются, длительность жизни эритроцитов значительно возрастает, так как удалено место разрушения эритроцитов. Операцию лучше проводить в плановом порядке – вне криза, в период компенсации гемолиза; оптимальным считается возраст старше 6 лет, однако, по показаниям при тяжелом гемолитическом процессе спленэктомия может выполняться даже у детей раннего возраста. Абсолютным показанием к спленэктомии является тяжёлое течение заболевания с гемолитическими кризами или перенесенный апластический криз, развитие желчнокаменной болезни, выраженная постоянная или возникающая во время кризов анемия, требующая заместительных трансфузий эритроцитарной массы, значительная гипербилирубинемия даже без анемии, синдром гиперспленизма (наличие, помимо анемии, ещё и тромбоцитопении и нейтропении с инфекционными осложнениями). Спленэктомия показана и в случаях НС средней тяжести при наличии задержки роста, анемии и наличии камней в желчном пузыре. Положительный эффект спленэктомии отмечается в первые дни после операции – значительно улучшается самочувствие детей, исчезает желтушность и бледность кожных покровов. После операции у большинства больных гемолитические кризы не повторяются, ребёнок навёрстывает отставание в физическом развитии. Содержание гемоглобина и эритроцитов значительно повышается уже в первые часы после операции. На 7 - 12 день возникает послеоперационный тромбоцитоз, который редко требует коррекции у детей. При появлении в коагулограмме признаков гиперкоагуляции назначаются дезагреганты (дипиридамол 2 - 3 мг/кг в сутки). Спленэктомия может оказаться неэффективной вследствие наличия добавочной селезёнки, непреднамеренной аутотрансплантации ткани селезёнки в брюшину во время операции. Отсутствие телец Говелла-Джолли в крови может указывать на наличие функциональной активности селезёнки. Неэффективной оказывается спленэктомия и в редких аутосомно-рецессивных вариантах НС. Одновременно со спленэктомией выполнение холецистэктомии у пациентов с билирубиновыми камнями может предотвратить возможные осложнения в будущем и необходимость повторных оперативных вмешательств. В последнее время появился новый подход - проведение частичной спленэктомии для сохранения иммунологических функций селезёнки, однако в последующем может потребоваться повторное хирургическое вмешательство вследствие рецидива гематологических проблем или симптоматического холелитиаза. При лёгком течении НС спленэктомия не проводится.
Грозным осложнением после спленэктомии является повышенная склонность к инфекционным заболеваниям, особенно в течение первого года после операции. Наибольшую опасность представляют инкапсулированные микроорганизмы - пневмококк, менингококк и гемофилюсная инфекции. Заболевания, вызываемые этими возбудителями, протекают у спленэктомированных детей генерализованно, молниеносно. Летальность от сепсиса, вызываемого этими микроорганизмами у спленэктомированных больных в 200 раз выше, чем в популяции. В связи с этим перед операцией проводят иммунизацию поливалентной пневмококковой вакциной, гемофилюсной (и др.), а после операции в течение пяти лет больным назначается бициллино-профилактика (бициллин 5 - ежемесячно). Пациентам с аллергией на пенициллины рекомендуется настороженность на предмет появления малейших признаков инфекции и немедленное назначение антибиотиков других групп, например, макролидов. Однако, как показывает практика, этими профилактическими мероприятиями невозможно полностью предотвратить угрозу септического, молниеносного течения вышеуказанных инфекций. Сепсис нечасто осложняет спленэктомию у детей старшей возрастной группы, однако лихорадящий ребенок должен находиться под тщательным наблюдением. Его необходимо лечить с учетом возможности развития угрожающей жизни инфекции. Причём, дети старшего возраста и взрослые также имеют повышенный риск данного осложнения. В отношении вакцинации больных после спленэктомии необходимо следовать общепринятому календарю профилактических прививок. Что касается необходимости ревакцинации против вышеуказанных инкапсулированных микроорганизмов и проведения бициллино-профилактики в дальнейшем, то эта проблема остаётся неразработанной.
Ведение больных в периоде компенсации гемолиза:
1. Диспансерное наблюдение за больными НС проводится постоянно, особенно после спленэктомии. 2. Диета, направленная на профилактику дискинезии желчевыводящих путей - стол № 5. 3. Курсы желчегонной терапии (по индивидуальному плану). 4. При НС прививки разрешены в период компенсации гемолиза (не ранее чем через 3 месяца после гемолитического криза), прививки не совмещают, перед проведением прививки и через 3 дня после прививки обязателен контроль клинического анализа крови с определением числа ретикулоцитов. 5. Медотвод от занятий физкультурой по общей программе; разрешаются занятия в группе ЛФК или по облегченной программе (без участия в соревнованиях и сдачи нормативов). 6. Не рекомендуются резкие перемены климата, инсоляция, физиопроцедуры. 7. Контроль клинического анализа крови с определением количества ретикулоцитов 1 раз в 1 - 3 месяца и при любом интеркуррентном заболевании. 8. Осмотр ЛОР-врача, стоматолога 1 раз в 6 месяцев. Санация всех очагов инфекции - как консервативная, так и оперативная. Оперативная санация проводится не ранее, чем через 1,5 - 2 месяца после гемолитического криза. 9. УЗИ органов брюшной полости 1 раз в год; осмотр гастроэнтеролога по показаниям. 10. Постоянный приём фолиевой кислоты по 2,5 - 5 мг/сут в зависимости от возраста, а также курсы витаминов (группы В, С, А, Е) по 2-4 недели каждые 6 месяцев.