Опухоли без выявленного первичного очага (CUP-синдром)

Опухоли без выявленного первичного очага – гетерогенная группа злокачественных новообразований, впервые проявляющих себя метастазами в отсутствие идентифицированной первичной опухоли, которую невозможно определить существующими диагностическими тестами (альтернативное название – неизвестная [невыявленная] первичная опухоль - Carcinoma Unknown Primary - CUP - CUP-синдром - первичная метастатическая болезнь). ! На сегодняшний день механизмы, приводящие к ранней метастатической прогрессии, неизвестны.

Исключительно редко CUP-синдром регистрируется в возрасте до 45 лет, редко в возрастном периоде от 45 до 50 (только 10% пациентов моложе 50 лет), но затем, с увеличением возраста, кривая заболеваемости резко поднимается вверх, достигая пика к 65 годам.

Основные характеристики CUP-синдрома:

• отсутствие признаков первичной опухоли (больные обращаются за медицинской помощью в связи с клиническими симптомами метастатических очагов);
• раннее проявление метастатического фенотипа;
• нетипичное распространение метастазов (например, метастазы рака поджелудочной железы в кости);
• необычная «органоспецифичная» комбинация иммуногистохимических (ИГХ) маркеров.

Клинические проявления заболевания неспецифичны, зависят от локализации метастатических поражений и распространенности опухолевого процесса. Первым симптомом чаще всего является увеличение периферических лимфоузлов. Общие проявления – слабость, потливость, похудание, гипертермия – более характерны для поражения легких, печени, других органов. Пациентов часто беспокоит болевой синдром (особенно при локализации в костях), потеря веса. По результатам осмотра выявляются опухолевые образования, увеличение печени, патологические переломы, респираторные нарушения, неврологические расстройства.

 Опухоли без выявленного первичного очага, согласно рекомендациям ESMO (2010 г.), целесообразно разделять на пять крупных категорий:

1. высокодифференцированные и умеренно дифференцированные аденокарциномы;
2. низкодифференцированные карциномы;
3. плоскоклеточный рак;
4. недифференцированная опухоль;
5. рак с нейроэндокринной дифференцировкой.

 Классификация И.Г.Комарова и Д.В.Комова (2006 г.):

1. нодальное поражение: единичное и множественное – в пределах одного или нескольких коллекторов;
2. экстранодальное поражение: поражение органов и тканей - единичное и множественное;
3. смешанное поражение: сочетанное поражение лимфатических узлов и органов.

Диагностика. Для определения оптимального диагностического поиска первичного очага и оценки распространенности процесса необходимы сведения о путях лимфо-гематогенного метастазирования, о частоте и закономерностях поражения органов и тканей. Разумеется, выявлению первичной злокачественной опухоли способствует морфологическое исследование пунктатов / биопсий метастазов.

Алгоритм диагностического поиска при метастазах без выявленной первичной опухоли предусматривает следующие взаимосвязанные действия:

• оценку общего состояния и распространенности опухолевого процесса;
• получение материала для морфологического исследования;
• поиск первичного очага.

Предварительная оценка состояния больного и распространенности процесса проводится по данным осмотра и обследования больного, изучения сопроводительной документации (следует особо отметить, что общее состояние является важным фактором в выборе диагностической тактики). На основании результатов предварительного обследования неизбежно определяются пациенты, подлежащие, к сожалению, только симптоматическому лечению. Остальным больным показано проведение обследования в полном объеме, поскольку установление действительной распространенности процесса (с учетом возможности выявления первичной опухоли) не исключает назначения специального, в том числе «агрессивного», но эффективного лечения. Диагностическая программа в таких случаях обосновывает выполнение рентгенографии грудной клетки, ультразвукового исследования лимфоузлов (шейно-надключичных, подмышечных, паховых), органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза; радиоизотопного исследования костей, КТ (МРТ) головного мозга.

 На сегодняшний день в диагностике опухолей без выявленного первичного очага ключевым методом является ИГХ-исследование. Необходимый и достаточный его результат – определение иммунофенотипа изучаемого образца с последующим назначением соответствующей лекарственной терапии. Так, при определении колоректального иммунофенотипа изучаемой опухоли целесообразнее назначить лекарственное лечение, применяемое при колоректальном раке, вместо дальнейших поисков первоисточника, которые часто нерезультативны и не приводят к улучшению показателей выживаемости.

Существующие научные достижения позволили разработать лабораторные (коммерческие) тесты для биологического определения тканевого источника опухоли с высокой точностью. На сегодняшний день в США используется микрочип – Pathwork Diagnostics (Redwood City, CA, USA), состоящий из 1550 генов, в Европе имеет клиническое применение CUP-Print® (Agendia BV, Amsterdam, Netherlands), состоящий из 1900 генов. В случаях с недифференцированными или низкодифференцированными карциномами особое место занимают методы, основанные на определении микро-РНК, потому что ее экспрессия появляется на самых ранних этапах дифференцировки ткани и более специфична, чем экспрессия генов. (! несмотря на то, что молекулярные методы диагностики выходят за рамки ИГХ, они пока еще мало доступны для практического применения в силу методологической сложности и высокой стоимости).

Принципы лечения. В большинстве случаев лечение больных c CUP-синдромом основывается на эмпирическом подборе неспецифических цитостатиков (химиотерапии) с лучевым воздействием, а в случаях, когда это целесообразно, консервативные методы дополняются удалением метастазов. В последующем, пациенты с метастазами без выявленного первичного очага подлежат динамическому наблюдению, в процессе которого возможно выявление первичной опухоли и коррекция терапии. Развитие молекулярно-биологических методов диагностики может способствовать не только пониманию патогенеза и законов развития опухолей без выявленного первичного очага, но и определению молекулярных мишеней для более эффективной целевой терапии.

Учитывая тот факт, что при метастазах из невыявленного очага распространенность поражений соответствует диссеминированному процессу, выявление первичной опухоли, за редким исключением, не позволяет надеяться на существенное улучшение результатов специального лечения. ! Поэтому диагностические мероприятия, направленные на выявление первичного очага в этой группе больных не должны превращаться в самоцель. План обследования должен включать лишь те исследования, которые позволяют выявить первичный очаг на основании локализации метастазов и их предполагаемой гистогенетической принадлежности.