Основными показаниями для назначения сердечных гликозидов (СГ) являются: хроническая сердечная недостаточность (ХСН) и тахиаритмии (пароксизмальная форма фибрилляции предсердий, пароксизмальная наджелудочковая тахикардия). СГ используются для лечения ХСН благодаря их способности усиливать сократимость миокарда (кардиотоническое действие) и уменьшать проводимость (тормозить проведение импульсов по проводящей системе сердца), снижая частоту сердечных сокращений.
Таблица: часто используемые СГ и их важные фармакокинетические свойства:
Механизм кардиотонического действия СГ связывают с влиянием СГ на обменные процессы в миокарде: взаимодействуя с сульфгидрильными группами транспортной Na+, К+-АТФазы мембраны кардиомиоцитов они снижают её активность, вследствие чего изменяется ионный баланс в кардиомиоците - снижается внутриклеточное содержание ионов калия и повышается концентрация ионов натрия в миофибриллах. Описанный процесс способствует увеличению содержания в кардиомиоцитах свободных ионов кальция за счет освобождения их из саркоплазматического ретикулума и за счет повышения обмена ионов натрия с внеклеточными ионами кальция. Увеличение содержания свободных ионов кальция в миофибриллах способствует образованию сократительного белка (актомиозина), необходимого для сердечного сокращения (систолы). Усиление систолы приводит к увеличению ударного объема (= в аорту выбрасывается больше крови), что сопровождается повышением артериальноого давления и раздражением (стимуляцией) прессо- и барорецепторов. Вследствие этого рефлекторно возбуждается центр блуждающего нерва, который (также) рефлекторно тормозит проведение импульсов по проводящей системе сердца, а соответственно, замедляет ритм сердечной деятельности, удлиняя интервал между сокращениями предсердий и желудочков (= устранение рефлекторной тахикардии, возникающей вследствие недостаточного кровообращения - рефлекс Вейнбриджа). В рамках описанного процесса СГ, способствуя удлинению диастолы (фазы расслабления предсердий и желудочков), создают условия для отдыха (питания) миокарда и восстановления энергозатрат. Таким образом, СГ нормализуя гемодинамические показатели (выведенные из равновесия при сердечной недостаточности), устраняют застойные явления в сердечно-сосудистой системе: исчезает тахикардия, одышка, уменьшается цианоз, снимаются отеки, увеличивается диурез (также имеет значение и их прямое стимулирующее влияние СГ на функцию почек – увеличение диуреза). Воздействуя на Na/K-АТФазу, СГ контролируют не только внутриклеточный градиент натрия и калия, но и экспрессию генов и тканевой рост кардиомиоцитов. Некоторые сердечные гликозиды оказывают седативный эффект на ЦНС (гликозиды горицвета, ландыша).
Сочетание крайне узкого терапевтического окна, то есть промежутка времени, в течение которого оказывается врачебная помощь, с большим временем полувыведения (= Т), свойственное практически всем СГ, за исключением строфантина-К, сопряжено с токсическим действием СГ обусловленное следующими процессами:
избыточное (длительное) ингибирование Na/K-АТФазы аккумуляция кальция внутри клетки («кальциевая перегрузка») «спонтанное» высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума замедление постдеполяризации сердечные аритмии;
Na/K-АТФазы запускает сигнальный каскад, в который вовлекается Src-киназа, приводящая к фосфорилированию тирозина в рецепторах эпидермального фактора роста, в результате чего выделяются активные формы кислорода, нарушающие адекватное функционирование ионных каналов клетки.
В настоящее время отмечается сужение спектра показаний для назначения СГ как в долгосрочной перспективе, так и в ургентных ситуациях. Но, несмотря на это СГ сохраняют свое место в комбинированной терапии у пациентов с систолической дисфункцией и низкой фракцией выброса (< 40%), но при условии контроля уровня СГ (с длительным периодом полувыведения) в сыворотке.
На примере дигоксина. Длительная терапия дигоксином требует тщательного контроля лечащим врачом с целью выявления первых признаков гликозидной интоксикации. Учитывая большой разброс продолжительности периода полувыведения дигоксина среди разных возрастных групп, целесообразно выполнять контрольное измерение уровня дигоксина в сыворотке крови через 2 и 4 недели от начала лечения в случае медленного насыщения в дозе 0,125 - 0,5 мг/сут (должная терапевтическая концентрация дигоксина в сыворотке составляет 0,5 - 2,0 нг/мл). При необходимости быстрого насыщения, когда пациент получает 0,5 - 1,0 мг дигоксина, а затем по 0,25 - 0,75 мг каждые 6 часов в течение 2 - 3 дней (после чего больного переводят на поддерживающую дозу 0,125 - 0,25 мг/сут) контроль уровня дигоксина в сыворотке необходимо провести на 3 - 4-й день и через 10 - 12 дней от начала терапии. Такой двукратный контроль сывороточной концентрации дигоксина позволяет максимально точно подобрать дозу с учетом индивидуальных особенностей фармакокинетики препарата у пациента и минимизировать риск токсического действия.