Ферментные системы, участвующие в фармакокинетике и фармакодинамике лекарственных средств
Печеночные ферменты цитохромы Р450 катализируют метаболические реакции в фазе I и являются главным фактором большинства метаболических лекарственных взаимодействий (и метаболизма ряда других эндогенных биоорганических веществ и, таким образом, выполняющих дезинтоксикационную функцию). Известно 11 семейств цитохромов Р450, из них 3 семейства считаются важными у человека: CYP1, CYP2 и CYP3. Семейства подразделяются на подсемейства, обозначаемые заглавными буквами (например, CYP3А). Подсемейства, в свою очередь, на основании гомологии делятся на отдельные изоферменты, которые обозначаются цифрой после заглавной буквы (например, CYP3А4). Изоферменты цитохрома Р450 представлены в различных тканях организма человека, включая ЖКТ, печень и головной мозг. Наибольшее значение для метаболизма лекарственных средств у человека имеют следующие представители изоферментов цитохромов Р450: 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Среди всего «набора» изоферментов цитохрома Р450 одним из наиболее важных в организме человека является цитохром CYP3A4 - около 60 % подвергающихся окислению лекарственных препаратов проходит биотрансформацию с участием этой ферментной системы. Цитохром CYP3A4 локализуется в апикальной части энтероцитов тонкой кишки и гепатоцитов. Биотрансформация лекарственных препаратов и других веществ, поступающих в организм с пищей, осуществляется этим цитохромом до того, как препарат поступает в системный кровоток и реализует свое действие. Этот эффект получил название пресистемного метаболизма или метаболизма первого прохождения. Также значим и изофермент CYP2D6, который участвует в метаболизме более 20 % лекарственных средств, в т. ч. -адреноблокаторов (метопролол, пропранолол, тимолол и др.), антидепресcантов (амитриптилин) и других. Поскольку эти ферменты существуют в полиморфных вариантах, у небольшого числа людей обнаруживаются один или более ферментов цитохромов Р450 со значимыми изменениями активности, которая зависит от генетических особенностей конкретного человека. Кроме того, необходимо отметить, что не все группы цитохромов одинаково подвержены воздействию индукторов или ингибиторов. Так, известно довольно много ингибиторов активности цитохрома CYP3A4, в то время как цитохром CYP2D6 считается неиндуцибельным.
В фазе II метаболизма происходят реакции конъюгации, в результате которых водорастворимые молекулы связываются с препаратом для облегчения его экскреции. Наиболее задействованные в фазе II ферменты относятся к суперсемейству уридиндифосфоглюкуронилтрансфераз (UGT). Для систематизации представителей суперсемейства ферментов UGT разработана классификация, сходная с классификацией изоферментов цитохромов Р450. выделяют два клинически значимых подсемейства UGT: 1А и 2В. Как и в семействе цитохромов Р450, ферменты UGT также могут иметь своих индукторов и ингибиторов. янапример, метаболизм бензодиазепинов (оксазепам, лоразепам, темазепам) протекает преимущественно в форме реакций конъюгации с глюкуронизацией при участии ферментов UGT2В7. Многие нестероидные противовоспалительные средства являются конкурентным ингибитором UGT2В7. Фенобарбитал, рифампицин и пероральные контрацептивы являются индукторами UGT2В7. Роль ферментов UGT в клинической фармакологии активно изучается.
Еще одна система, которая привлекает все больше внимания клинических фармакологов, представлена Р-гликопротеинами (P-gp). P-gp человека подразделяются на P-gp1 и P-gp3, которые в современной литературе обозначаются как PGY1 и PGY3. PGY3 задействованы в фосфолипидном транспорте, а PGY1 являются оттоковым переносчиком. P-gp представлены в кишечнике, печени и желчевыводящей системе, почках, головном мозге и других органах. Они выполняют важную протективную функцию, защищая организм от вредных веществ, и участвуют в транспортировке определенных гидрофобных субстанций из головного мозга и других органов в кишечник, мочу и желчь. Они также играют важную роль в распределении и элиминации многих клинически значимых лекарственных веществ. По аналогии с ферментными системами цитохромов Р450 и UGT установлены субстраты, ингибиторы и/или индукторы P-gp перносчиков. Поскольку кишечные P-gp расположены непосредственно перед CYP3А4 и блокируют кишечное всасывание, они рассматриваются как составная часть эффекта первого прохождения, а именно – как своего рода «привратники» для последующего действия CYP3А4. эффект подавления P-gp представляет собой «распахивание калитки». Например, лоперамид (безрецептурное средство против диареи) является субстратом P-gp и обычно выводится из головного мозга, не оказывая центральных опиоидных эффектов. При назначении в комбинации с хинидином (ингибитор P-gp) концентрация лоперамида в головном мозге повышается, что может сопровождаться признаками подавления дыхательного центра. Многие факторы могут влиять на функцию P-gp и связанные с P-gp лекарственные взаимодействия. К таким факторам можно отнести генетические различия, пол, пищевые добавки на основе трав, продукты питания и гормоны (Cozza K.L. et al., 2003).