… многообразие клинических проявлений сепсиса в сочетании с недостаточной определенностью самого понятия привело к его широкой терминологической трактовке.
… все более возрастающая актуальность проблемы сепсиса связана с увеличением числа больных, высокой летальностью и значительными экономическими затратами на лечение.
Сепсис – это (1) симптомокомплекс, который развивается у лиц с резко сниженными защитными силами организма и сниженными иммунными реакциями, а также это (2) динамическое состояние, которое обусловлено постоянным или периодическим поступлением в кровь микроорганизмов из первичного очага гнойного воспаления с последующим (вторичным) полиорганным поражением.
Согласно современным концепциям, сепсис представляет собой патологический процесс, в основе которого лежит реакция организма в виде генерализованного (системного) воспаления на инфекцию различной природы.
СЕПСИС ХАРАКТЕРИЗУЕТСЯ (только при наличии всех этих проявлений можно говорить о сепсисе):
(1) наличием первичного септического очага, который связан (постоянно или периодически) с кровеносным или лимфатическим сосудом;
(2) генерализацией инфекционного процесса - повторной (постоянной или периодической) гематогенной диссеминацией возбудителя:
циркуляция возбудителей в сосудистом русле сами по себе еще не свидетельствуют о развитии или даже облигатной угрозе развития сепсиса; ключевым звеном патогенеза является срыв защитных механизмов ответной реакции (в первую очередь неспецифических защитных механизмов), что и определяет стабилизацию бактериемии, развитие необратимого генерализованного инфекционного процесса ациклического течения;
(3) тяжелым прогрессирующим течением с поражением различных органов и систем и формированием полиорганных нарушений, в связи, с чем далее этот процесс теряет цикличность:
важнейшим механизмом развития и прогрессирования сепсиса является быстрое, практически ничем не ограничиваемое гематогенное распространение возбудителя с образованием вторичных метастатических очагов инфекции в мягких тканях и внутренних органах; макро- и микрофаги способствуют проникновению возбудителей в разные ткани (феномен незавершенного фагоцитоза);
(3) отсутствием тенденции к спонтанному выздоровлению.
ЭТИОЛОГИЯ СЕПСИСА
Сепсис соответствует развитию генерализованной бактериальной инфекции. Реже регистрируется грибковый сепсис, в частности, вызываемый кандидами. Вирусные инфекции могут иметь тяжелое генерализованное течение, однако сами по себе, при отсутствии присоединения вторичной бактериальной флоры, к развитию сепсиса не приводят. Роль различных бактерий в этиологии сепсиса неоднозначна. Различают патогенные и условно-патогенные бактерии. Причиной сепсиса патогенные бактерии могут явиться только в исключительных случаях, в основном при контаминации сверхвысокими инфицирующими дозами. В этом случае защитные механизмы организма оказываются недостаточными для нейтрализации генерализованного инфекционного процесса. Практически единственной причиной сепсиса являются условно-патогенные бактерии. К ним относятся грампозитивная кокковая флора, прежде всего золотистый стафилококк, а также стрептококки, пневмококки, энтерококки и грамотрицательная палочковидная флора – кишечная и синегнойная палочки, клебсиеллы, энтеробактер, протей и др.
Эпидемиологические исследования этиологической структуры сепсиса выявили динамику этого процесса, свидетельствующую о нарастающей актуальности граммпозитивной флоры в последние несколько лет, как это было до широкого внедрения антибиотиков в клиническую практику.
(1) Центральным звеном патогенеза сепсиса, согласно имеющимся данным, является часть оболочки грамнегативных бактерий, которая называется эндотоксин (синоним: липополисахарид).
Биологическая активность эндотоксина во многом зависит от его липидного компонента (липида А) и концентрации липополисахаридсвязывающего белка (одного из белков сыворотки). Образовав комплекс с этим белком эндотоксин способен взаимодействовать со специфическим рецептором на поверхности макрофагов, что сопровождается их активацией и синтезом макрофагами группы белков, так называемых прововоспалительных цитокинов (фактора некроза опухолей – альфа, интерлейкин-1, интерлейкин-6, интерлейкин-8, некоторых факторов роста и дифференцировки клеток – колониестимулирующих факторов и др.). Эти цитокины обладают широким спектром биологического действия, проявляющегося в многообразных изменениях метаболизма, гемопоэза, свойств сосудистой стенки, функции регуляторных систем, в первую очередь центральной нервной системы.
(2) Другой стороной действия эндотоксина является его агломерация или опсонизация клеток организма, в первую очередь эндотелиальных. Необходимым условием такого процесса является очень высокая концентрация эндотоксина в сыворотке крови. Это неспецифическое связывание с клетками эндотелия в условиях активации комплемента и гемокоагуляции может приводить к обширным повреждениям эндотелия. Механизм повреждения особенно актуален при критических состояниях, которые сопровождаются чрезвычайно высокими концентрациями эндотоксина, нарушениями агрегатного состояния крови и другими регуляторными дисфункциями.
Эндотоксин грамнегативых бактерий может быть тестирован в сыворотке крови качественно и количественно с помощью высокоспецифичного LAL-теста.
Патогенез сепсиса, вызванного грампозитивной флорой, до настоящего времени изучен значительно меньше. Основой взаимодействия грампозитивных бактерий с компонентами иммунной системы человека являются поверхностные структуры микробных клеток, которые представлены пептидогликаном, тейхоевыми кислотами, другими компонентами, но не содержат липополисахарида.
Существенные структурные различия внешних мембран микроорганизмов, отсутствие липополисахарида, предполагают взаимодействие с иными рецепторными структурами клеток иммунной системы, другие механизмы инициации генерализованной воспалительной реакции.
Эти различия уже на ранних этапах заболевания клинически проявляются более агрессивным развитием симптомов сепсиса и полиорганной недостаточности при грамнегативной инфекции. Сепсис, вызванный грампозитивной флорой, начинается медленно, с самого начала сопровождается развитием выраженного воспалительного компонента, склонен к абсцедированию и прогредиентному длительному течению с постепенным развитием полиорганной недостаточности. При лабораторном исследовании белков в острой фазе отмечаются их более высокая концентрация у больных с сепсисом, вызванном грампозитивной флорой.
Однако на более поздних стадиях септического процесса постепенно нивелируются указанные различия пускового фактора и происходит последующее развитие принципиально общих механизмов антибактериальной резистентности, подавление возбудителя на фоне антибактериальной терапии, что, в свою очередь, приводит к стиранию клинических и лабораторных различий.
КЛАССИФИКАЦИЯ СЕПСИСА
Единой классификации сепсиса нет. Однако, как инструмент для единообразия организации, проведения и оценки результатов клинических испытаний новых лекарственных препаратов или методов лечения в начале 90-х годов была предложена классификация, основанная на договорных признаках.
Данная классификация (клинико-лабораторные признаки синдромов сепсиса по R.Bone) имеет описательный характер и определяет следующие синдромы с соответствующими клинико-лабораторными признаками:
(1) бактериемия = позитивная гемокультура;
(2) синдром системной воспалительной реакции = температура тела (более 38°С или менее 36°С), тахикардия более 90 ударов в минуту, одышка более 20 в минуту, лейкоцитоз менее 4 х 109/л или более 12 х 109/л, либо больше 0,10% незрелых форм;
Клинические проявления сепсиса варьируют в широких пределах от микросимптомов до крайне тяжелого состояния, требующего безотлагательной интенсивной терапии. Патогномоничных признаков сепсиса не существует. Наиболее характерные клинические проявления сепсиса:
(1) Лихорадка. Уже на самой ранней стадии температура повышается выше 38 °С, может достигать гиперпиректического уровня (выше 40 °С). Лихорадка не постоянная, с большими суточными колебаниями, более высокой температурой в вечерние часы и ее снижением в утренние часы. Периоды максимальной лихорадки продолжаются несколько часов. Несмотря на высокую лихорадку, больные испытывают ощущение холода, появляются мышечная дрожь, «гусиная кожа». Спад температуры может происходить критически или литически. Критическое снижение сопровождается проливными потами.
При септикопиемии, протекающей с множественными пиемическими очагами, суточные колебания температуры достигают 3 - 4 °С. При развитии сепсиса у лиц пожилого возраста температурная реакция сглажена, максимальная лихорадка может ограничиваться субфебрильным уровнем (ниже 38оС).
!!! Подозрение на наличие сепсиса возникает при продолжительности лихорадки более 5 дней и наличии немотивированных подъёмов температуры тела до фебрильных значений с последующим падением до субфебрильных.
Необходимо учитывать и тот факт, что при синдроме системной воспалительной реакции температура тела может быть и ниже 36°С, что проявляется на фоне клинической картины синдрома полиорганных поражений или синдром полиорганной недостаточности.
(2) Интоксикация. Интоксикация характеризуется тяжелыми головными болями, головокружением, ощущением слабости вплоть до состояния полной прострации, тошнотой иногда со рвотой, не приносящей больному даже временного облегчения. Аппетит отсутствует. Бессонница. Иногда расстройства сознания – бред, прекома. Иногда менингизм.
(3) Синдром полиорганной недостаточности. Выделяют следующие виды острой органной недостаточности: сердечно-сосудистая, дыхательная, почечная, печеночная, надпочечниковая, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания и другие. Здесь же необходимо отметить некоторые виды органных поражений, таких как поражение кожи как органа, иммунной системы, метаболическое поражение мозга. Развитие недостаточности, включающей поражение более трех органов, является фатальной. Важно исследовать кожные покровы и слизистые оболочки. При наличии определенного опыта, исследование кожных патологических проявлений (сыпь, некротические элементы) позволяет с высокой степенью достоверности судить об этиологической причине сепсиса и более целенаправленно проводить эмпирическую антибактериальную терапию.
ЛАБОРАТОРНЫЕ ПРИЗНАКИ
(1) Лейкоцитоз или лейкопения (при этиологической роли грамотрицательной флоры и СПИДе), нейтрофилёз с гиперрегенераторным сдвигом влево, прогрессирующая анемия, тромбоцитопения. (2) Гипопротеинемия с диспротеинемией (снижение соотношения альбумины/глобулины). (3) Высокая концентрация белков острой фазы воспаления. (4) Изменения коагулограммы, свидетельствующие о развитии ДВС. (5) Лейкоцитурия, бактериурия, цилиндрурия, эритроцитурия. Гиперферментемия, гипербилирубинемия при поражении соответствующих органов. (6) Положительные результаты бактериологического исследования крови (обнаружение гемокультуры), кала, мочи, ликвора.
ПРАВИЛА МИКРОБИОЛОГИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ КРОВИ:
(1) кровь необходимо забирать до назначения антибиотиков, если больной уже получает антибактериальную терапию, кровь забирают непосредственно перед очередным введением препарата;
(2) забор материала (крови) осуществляют из двух периферических вен с интервалом до 30 минут, из каждой вены кровь отбирают в два флакона со средами для выделения аэробов и анаэробов
(3) забор крови из периферической вены следует проводить с тщательным соблюдением асептики, что позволяет значительно снизить степень контаминации образцов;
(4) не допускается забор крови из катетера (исключение составляют случаи подозрения на катетер-ассоциированный сепсис).
NB !!! (1) забор крови на высоте лихорадки не повышает чувствительность метода; (2) на практике при ограниченных финансовых возможностях достаточно произвести забор крови в один флакон для исследования аэробов, так как в последнее время целесообразность исследования на анаэробы подвергается сомнению вследствие крайне низкой частоты их выделения, что также определяет неудовлетворительное соотношение» стоимость–эффективность» данного исследования); (3) не показано преимуществ забора крови из артерии.
Выбор питательных сред и условий культивирования зависит от вида предполагаемого возбудителя. Рекомендуется производить посев на несколько питательных сред, чтобы обеспечить возможность роста максимально большему числу возможных возбудителей. По меньшей мере, следует использовать две среды: «двойную среду» и среду для контроля стерильности». Оправдан также посев на полужидкую среду Тароцци и жидкую среду Сабуро.
Процент положительных исследований повышается при использовании оригинальной «среды со стаканчиком», что обеспечивает культивирование после предварительного лизиса форменных элементов крови. При этом методе происходит высвобождение микроорганизмов, адсорбированных на эритроцитах или подвергшихся незавершенному фагоцитозу. Посев гемолизированной крови позволяет выявить бактериемию в ряде случаев, когда на других средах роста нет.
Серологическая диагностика может быть использована как вспомогательный метод и проводится путем постановки реакции агглютинации с аутогемокультурой. В отдельных этиологических формах сепсиса с помощью серологических реакций могут быть обнаружены циркулирующие в крови видовые антигены.
ПРИНЦИПЫ ЭТИОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ СЕПСИСА
До получения результатов клинического микробиологического исследования необходимо применять комбинации антибиотиков. Данное утверждение основано на том, что, во-первых, невозможно дифференцировать грамположительную или грамотрицательную этиологию инфекции по клинической картине; во-вторых, комбинированная антибактериальная терапия обладает более быстрой бактерицидной активностью против широкого спектра возбудителей; в-третьих, причиной комбинации антибактериальных препаратов разных классов является снижение возможности развития быстрой антибактериальной резистентности; в-четвертых, достигнутый аддитивный либо синергидный эффект скомбинированных антибактериальных препаратов дает лучший клинический эффект при бактериемии.
!!! Выбор комбинации препаратов, имеющих широкий спектр активности, является особенностью только начальной эмпирической антибактериальной терапии. При эмпирической терапии сепсиса, развившегося в условиях стационара (нозокомиальный сепсис), необходимо учитывать локальные эпидемиологические данные о структуре возбудителей и их чувствительности к антимикробным препаратам.
При клинической эффективности эмпирическую терапию продолжают проводить стартовыми препаратами. При отсутствии клинического эффекта в течение 48-72 часов антибактериальный препарат необходимо заменить с учетом результатов микробиологического исследования, а если таких не имеется - на препараты, перекрывающие пробелы в активности стартовых антимикробных препаратов, принимая во внимание возможную резистентность возбудителей.
При сепсисе антимикробные препараты вводят только внутривенно, подбирая максимальные дозы и режимы дозирования по уровню клиренса креатинина.
После выделения и идентификации возбудителя и определения антибиотикограммы, выбор эффективной антибактериальной терапии значительно облегчается. В этом случае часто используется монотерапия высокоэффективным препаратом. Тем не менее, вопрос о применении монотерапии или комбинации антибактериальных препаратов остается дискутабельным и, по-видимому, должен обсуждаться в каждом конкретном случае. В отношении грамнегативной инфекции складывается мнение о более высокой эффективности комбинированной терапии.
По данным руководства для врачей «Современная антимикробная химиотерапия» (Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов; 2002) этиотропная терапия сепсиса выглядит следующим образом:
Новорожденные: этиология: Стрептококки гр. В, Enterobacteriaceae, S. aureus, L. monocytogenes, H. influenzae; препараты выбора: цефотаксим + аминогликозид, ампициллин; альтернативные препараты: ампициллин + аминогликозид; имипенем.
Дети: этиология: H. influenzae, S. pneumoniae, N. meningitidis; препараты выбора: цефалоспорины II-IV поколения; альтернативные препараты: амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам, имипенем, меропенем.
Возможности адекватной терапии грибкового сепсиса ограничены в настоящее время тремя препаратами: амфотерицин В, флуконазол и каспофунгин.
!!! Применение антибактериальной терапии не означает необходимости одновременного назначения противогрибковых препаратов с целью профилактики инфекции, вызванной грибами. Использование антимикотиков для первичной профилактики инвазивного кандидоза рекомендуется только больным с высоким риском возникновения этого осложнения, в частности хирургическим пациентам с повторной перфорацией кишечника.
Длительность антибактериальной терапии определяется индивидуально. Необходимо добиться устойчивого регресса воспалительных изменений в первичном инфекционном очаге, доказать исчезновение бактериемии и отсутствие новых очагов, купировать реакцию системного воспаления. Но даже при очень быстром улучшении самочувствия и получении необходимой позитивной клинико-лабораторной динамики продолжительность терапии должна составлять не менее 10-14 дней.